Pod-časopis Nature: Inhibitori PI3K uskoro će uvesti veliku epidemiju

Fosfatidilinozitol 3-kinaza (PI3K) široko se aktivira kod karcinoma i imunoloških poremećaja, što potiče ljude da se posvete razvoju terapijskih inhibitora PI3K. Iako postoje problemi poput slabe podnošljivosti na lijekove i rezistencije na lijekove, neki inhibitori PI3K odobreni su za stavljanje u promet, a deseci selektivnih i pojedinačnih inhibitora pan-PI3K podtipa su u fazi kliničkog razvoja. Očekuje se da će ih u budućnosti biti još. Lansirano je više inhibitora PI3K. Predviđamo da će polje inhibitora PI3K uskoro izazvati veliku eksploziju, a očekuje se da će se na tržište lansirati blockbuster lijekovi.

Podčasopis Nature objavio je pregled istraživanja inhibitora PI3K, prikupio važna otkrića u kliničkim istraživanjima radi promicanja daljnje primjene inhibitora PI3Kα i PI3Kδ te sažeo pouke i buduće mogućnosti u ovom području. Osim što ciljaju na stanice raka, novi dokazi pokazuju potencijal inhibitora PI3K u imunoterapiji raka. Ovaj članak daje pregled važnih nalaza u kliničkim istraživanjima radi promicanja daljnje primjene inhibitora PI3Kα i PI3Kδ te sažima lekcije i buduće mogućnosti na ovom području.

Fosfatidilinositid 3-kinaze (PI3K) je unutarstanična fosfatidilinozitol kinaza koja ima aktivnost fosfatidilinositol kinaze, kao i aktivnost serin/treonin (Ser/Thr) kinaze.

PI3K se može podijeliti u tri kategorije, od kojih je najviše proučavana I tip PI3K. Ova vrsta PI3K je heterodimer koji se sastoji od regulatorne podjedinice p85 i katalitičke podjedinice p110 (kodirane genom PIK3CA). Postoje četiri vrste katalitičkih podjedinica: α, β, δ i γ. Među njima, α, β i δ odgovaraju regulatornim podjedinicama p85α, p85β ili p55; i γ odgovaraju regulatornim podjedinicama p101 i p84/87. Regulatorna podjedinica ima SH2 domenu koja može prepoznati unutarstaničnu kinaznu domenu RTK -a i pokrenuti aktivaciju katalitičke podjedinice p110.

U in vitro i modelima tumora ksenografta, otkriveno je da inhibitori PI3K imaju anti-proliferativni učinak na stanice raka, a ne citotoksičnost; međutim, ne može se isključiti da inhibitori PI3K mogu utjecati na tumorske stanice i tumorsku stromu, angiogenezu i imunološki sustav. Kombinirani učinak uzrokuje smrt stanica raka.

Novi dokazi pokazuju da inhibitori PI3K ne zahtijevaju kontinuiranu primjenu. Povremena primjena ne samo da se bolje podnosi, već može biti i učinkovitija kao metoda protiv raka.

Tolerancija inhibitora PI3K i dalje je problem. Nuspojave uključuju hiperglikemiju, proljev, imunološku toksičnost i infekciju. Poboljšanje selektivnosti PI3K izomera bit će ključ daljnjeg razvoja takvih inhibitora.

Za inhibitore PI3Kα ključni razvoj bit će određivanje toleriranih doza lijekova na temelju kombinirane terapije radi povećanja osjetljivosti raka dojke.

Biološka funkcija PI3Kδ složenija je nego što se očekivalo. Inhibicijom PI3Kδ in vivo promatrajući fenomen imunološke aktivacije i imunosupresije, što predstavlja izazov za dugotrajnu inhibiciju PI3Kδ za liječenje upale i autoimunih bolesti. Trenutačno nije potpuno jasno jesu li ove nuspojave uzrokovane spojevima koji inhibiraju druge podtipove PI3K, poput PI3Kγ.

Trenutno se inhibitori PI3Kδ uglavnom koriste u liječenju različitih vrsta raka, uključujući maligne B-stanice i solidne tumore. Potvrđena je funkcija PI3Kδ u malignostima B-stanica, ali zbog svoje toksičnosti, inhibitori PI3Kδ pozicionirani su kao mogućnost liječenja drugih novih lijekova i/ili neuspjeha kemoterapije.

Uzbudljiv rezultat studije kod pacijenata s KLL -om jest da prekidi liječenja uzrokovani nuspojavama nisu imali negativan utjecaj na klinički učinak, te su zapravo poboljšali ukupno preživljenje. Nagađamo da su barem neki štetni događaji znakovi izazivanja imunoloških odgovora domaćina, koji se mogu koristiti kao antitumorski imunološki učinci.