《Priroda》: otkriven je ključni uzrok osiromašenja t-stanica u car-t terapiji, za koji se očekuje da će napasti solidne tumore

Od svog rođenja, terapija himernim antigenom (CAR) T-stanicama postigla je veliki uspjeh u liječenju raka krvi. Međutim, njegov razvoj u području solidnih tumora je ograničen zbog iscrpljenosti T-stanica. Ali sada, najnovije istraživanje istraživača sa Medicinske škole sa Sveučilišta Stanford otkriva da je funkcionalni nedostatak c-Juna (gena koji povećava ekspresiju proteina povezanih sa aktivacijom T stanica) ključni razlog za iscrpljivanje T stanica i preživljavanje Vrijeme leukemije miševa liječenih modificiranim car-t stanicama je duže od uobičajenih car-t stanica. Nadalje, prekomjerna ekspresija c-Juna u car-t stanicama također može smanjiti opterećenje tumora i produljiti život miševima s osteosarkomom. Relevantni članci objavljeni su na mreži u vrhunskom medicinskom časopisu Nature.

CAR-T terapija genetskim inženjeringom vlastitih T stanica ćelija, umetnite himerni antigenski receptor (CAR) da prepozna antigen ćelija raka, tako da on ima sposobnost napada stanica raka, a zatim infuziju natrag pacijentima da generiraju imunološki odgovor , eliminirati rak. Osiromašenje T stanica odnosi se na činjenicu da će CAR-T stanice u mikrookolju tumora postati nereagirane, inhibirati sve više receptora i izgubiti svoju učinkovitu funkciju pod stimulacijom upornih antigena. Međutim, ključni mehanizam zatajenja T stanica još uvijek nije poznat. Kakav je učinak iscrpljivanja T stanica na organizam? Je li moguće suzbiti ovo iscrpljivanje?

Molekularni biljezi iscrpljivanja T stanica

Imajući ovo na umu, istraživači istražuju tehnologiju nazvanu ATAC SEQ koja može precizno odrediti područja genoma gdje su regulatorni sklopovi prekomjerno izraženi ili podislaženi. Kada koristite ovu tehnologiju za usporedbu i analizu genoma zdravih miševa i miševa sa osiromašenjem T-stanica, sigurno je da postoje značajne razlike u nekim uzorcima ekspresije gena: iscrpljene T-stanice pokazuju neravnotežu aktivnosti ekspresije T-stanica. Ključni razlog ovog fenomena je taj što glavni gen koji regulira razinu proteina stanica dovodi do povećanja proteina koji inhibira njegovu aktivnost, a to je c-jun.

Kada su istraživači izrazili gen za modificiranje CAR-T stanica kako bi obnavili ravnotežu, otkrili su da čak i u normalnim uvjetima ove stanice mogu ostati aktivne i razmnožavati se u laboratoriju. Vrijeme preživljavanja leukemija miševa liječenih modificiranim CAR-T stanicama bilo je duže nego ono vrijeme miševa s leukemijom koji su tretirani s uobičajenim car-t stanicama. Utvrđeno je da car-t stanice koje eksprimiraju c-Jun mogu također smanjiti opterećenje tumora i produljiti život miševima s osteosarkomom.

Prekomjerna ekspresija c-Jun pojačava funkciju propalih CAR T stanica.

Ovo je istraživanje otkrilo ključni razlog deplasiranja T stanica u car-t staničnoj terapiji, pružilo teoretsku osnovu za poboljšanje terapije i dodatno istražilo potencijal car-t stanica u solidnim tumorima. Ispitivanje je provedeno na miševima s ljudskom leukemijom i stanicama raka kostiju. Istraživači planiraju započeti klinička ispitivanja na oboljelima od leukemije u sljedećih 18 mjeseci, a konačno proširiti opseg suđenja na solidan karcinom, pričekajmo dobre vijesti.