Pfizerov ALK inhibitor treće generacije Lorbrena (lorlatinib) ulazi u pregled onkologije u stvarnom vremenu američke FDA!

Pfizer je nedavno objavio da je Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) prihvatila dopunsku novu aplikaciju za lijekove (sNDA) za ciljani lijek protiv raka raka pluća Lorbrena (lorlatinib) za prvu liniju liječenja anaplastičnog limfoma kinaze (ALK) pozitivnih bolesnika s metastatskim rakom pluća nemalih stanica (NSCLC). Trenutno, sNDA se pregledava od strane FDA u realnom vremenu onkološki pregled (RTOR) pilot projekt, a ciljni datum recept droge korisnika naknada zakona (PDUFA) je travanj 2021.

Lorbrena je inhibitor ALK treće generacije, posebno razvijen kako bi inhibirao najčešće mutacije tumora koje potiču otpornost na trenutne lijekove i riješio metastaze u mozgu. U bolesnika s rakom pluća pozitivnih na ALK, do 40% ima metastaze u mozgu.

SNDA se temelji na podacima iz ključne faze 3 CROWN studija. Ovo je head-to-head studija koja je ocjenjivala djelotvornost i sigurnost dvaju lijekova protiv raka usmjerenih na ALK, Lorbrene i Xalkori (crizotinib, crizotinib) u prvoj liniji liječenja uznapredovalog ALK+NSCLC-a. Podaci pokazuju da u usporedbi s Xalkorijem liječenje Lorbrenom značajno smanjuje rizik od progresije bolesti ili smrti za 72% (HR=0,28, p<0.001), and="" the="" intracranial="" remission="" rate="" is="" significantly="" improved="" (objective="" remission="" rate="" orr:="" 82%="" vs="" 23%="" ;="" complete="" remission="" rate="" cr:="" 71%="" vs="">

Lijekovi pogonjeni biomarkerima poboljšali su prognozu bolesnika s NSCLC-om pozitivnih na ALK, ali inovativne terapije i dalje su potrebne kako bi se odgodila progresija bolesti. Rezultati CROWN studije pokazuju da Lorbrena ima potencijal postati prva linija liječenja za promjenu kliničke prakse ALK pozitivnog NSCLC-a. Relevantni podaci objavljeni su u vrhunskom međunarodnom medicinskom časopisu "New England Journal of Medicine" (NEJM). Vidi: Prva linija Lorlatiniba ili crizotiniba u uznapredovalom ALK pozitivnom raku pluća.

Rak pluća je glavni uzrok smrti povezanih s rakom širom svijeta. NSCLC čini oko 80-85% karcinoma pluća. Tumori pozitivni na ALK čine oko 3-5% slučajeva NSCLC-a. Prije pokretanja ciljanih terapija i imunoterapije, petogodišnja stopa preživljavanja bolesnika s uznapredovalim NSCLC-om iznosila je samo 5%.

Xalkori je prvi ALK ciljani lijek na svijetu koji je lansirao Pfizer. Ovaj lijek je prva generacija inhibitora anaplastičnog limfoma kinaze (ALK) tirozin kinaze (TKI). Od svog pokretanja u 2011, to je uvelike promijenio naprednu pozornicu. Kliničko liječenje bolesnika s ALK+NSCLC.

Lorbrena je treća generacija ALK-TKI, koju je američka FDA odobrila u studenom 2018. konkretno: (1) primanje ALK inhibitora Xalkori prve generacije i barem još jednog ALK inhibitora (2) ALK inhibitor druge generacije alectiniba (naziv marke: Alecensa, Novartis) ili certiniba (naziv marke: Zykadia, Roche Pharmaceuticals) prve linije liječenja metastatske bolesti bolesnika.

Na temelju stope remisije tumora i trajanja remisije, Lorbrena je dobila ubrzano odobrenje FDA za gore navedene indikacije. Crown studija je potvrdna faza III studija dizajnirana za pretvaranje ubrzanog odobrenja u potpuno odobrenje. Na temelju pozitivnih rezultata CROWN studije, ti će se podaci pregledati u okviru pilot-projekta Američkog FDA-a za pregled onkologije u stvarnom vremenu (RTOR) i bit će podijeljeni s drugim regulatornim agencijama kako bi se podržalo potpuno odobrenje i podnijelo zahtjev za odobrenje Lorbreninog liječenja prvom linijom. Indikacije: Yu liječi bolesnike s ALK pozitivnim metastatskim NSCLC-om koji prethodno nisu primali terapiju.

Chris Boshoff, M.D., glavni razvojni direktor, Onkologija, Pfizer Global Product Development, izjavio je: "Američka FDA odlučila je ocijeniti Lorbrena sNDA u okviru procesa pregleda inovacija. Svrha je ubrzati lansiranje lijekova koji potencijalno mijenjaju život. Ova odluka naglašava podatke crown studije Važnost Lorbrene i potencijalni utjecaj Lorbrene kao prve linije liječenja za bolesnike s ALK pozitivnim uznapredovalim rakom pluća nemalih stanica. Radujemo se suradnji s FDA-om kako bismo pacijentima pružili ovaj tretman što je prije moguće."

CROWN je globalno, randomizirano, otvoreno, paralelno ispitivanje s dvije ruke, faze 3 koje je uključilo 296 bolesnika s ALK pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om koji prethodno nisu primali terapiju (naivno). U ispitivanju su ti bolesnici nasumično raspoređeni u omjeru 1:1 za primanje monoterapije Lorbrena (n=149) ili monoterapije Xalkori (n=147). Primarni ishod je preživljenje bez progresije bolesti (PFS) na temelju zaslijepljene neovisne procjene središnjeg preispitivanja (BICR). Sekundarne mjere ishoda uključuju PFS, ukupno preživljenje (OS), stopu objektivnog odgovora (ORR), intrakranijalni ORR i sigurnost na temelju procjene ispitivača.

Rezultati su pokazali da je u unaprijed određenoj privremenoj analizi ispitivanje doseglo primarni ishod: prema rezultatima procjene BICR-a, u usporedbi s Xalkorijem (korzotinibom), liječenje Lorbrenom imalo je statistički značajno i klinički značajno poboljšanje PFS-a ( HR=0,28; 95%CI: 0,19-0,41; p<0.001), which="" is="" equivalent="" to="" reducing="" the="" risk="" of="" disease="" progression="" or="" death="" by="">

U pogledu sekundarnih ishoda, podaci OS-a još nisu bili zreli u vrijeme privremene analize. Što se ti tika orr, grupa Lorbrena je bila 76% (95% CI: 68-83), a Xalkori grupa 58% (95% CI: 49-66). Osim toga, u usporedbi s Xalkorijem, Lorbrena je pokazala pojačanu intrakranijalnu aktivnost: 96% (95% CI: 91-98) bolesnika u skupini koja je imala Lorbrenu nije imalo progresiju središnjeg živčanog sustava (CNS) nakon 12 mjeseci, u usporedbi sa 60 u skupini Xalkori % (95%CI: 0,49-0,69). U bolesnika s metastazama u mozgu (n=30), intrakranijalni ORR u skupini koja je imala Lorbrenu bio je 82% (95%CI: 0,57-0,96; n=14), a skupina Xalkori bila je 23% (95%CI: 0,05-0,54, n =3) Potpuna stopa intrakranijalnog odgovora (CRR) iznosila je 71%, odnosno 8%.

U ovom ispitivanju, štetni događaji (AE) koji su se dogodili u više od 20% bolesnika u skupini koja je bila u skupini koja je imala Lorbrenu uključivali su hiperkolestelemija (70%), hipertrigliceridemija (64%), edem (55%) i debljanje (38%), periferna neuropatija (34%), kognitivne funkcije (21%) i proljev (21%). Najčešće nuspojave stupnja 3 ili 4 u skupini koja je imala Lorbrenu bile su hipertrigleridemija (20%), debljanje (17%), hiperkolestelemija (16%) i hipertenzija (10%). Štetni događaji koji su doveli do trajnog prekida liječenja pojavili su se u 7% bolesnika u skupini koja je bila u skupini koja je imala lijek Lorbrena i 9 % u skupini xalkori.