Roche risdiplam: Značajno poboljšavaju motoričke funkcije, brzo i kontinuirano povećavaju razinu proteina SMN!

Roche je nedavno najavio na Virtual Cure SMA Research&pojačalo; Klinička konferencija medicinskih sestara da je procjena oralne lijekove za mišićnu atrofiju kralježnice (SMA) oralni lijek SUNFISH ključni dio ispitivanja SUNFISH u 1. dijelu liječenja dvogodišnjih podataka bolesnika s SMA tipa 2 ili 3 tipa. Rezultati analize učinkovitosti istraživanja pokazali su da risdiplam značajno poboljšava motoričku funkciju nakon 24 mjeseca liječenja u usporedbi s podacima o povijesti prirodne bolesti.

Pored toga, Roche je objavio i preliminarne 12-mjesečne podatke iz pokusa JEWELFISH. Ispitivanje je provedeno na bolesnicima sa svim vrstama SMA koji su prethodno liječeni drugim SMA terapijama i bili su u dobi od 6 mjeseci do 60 godina. Podaci za 12 mjeseci pokazali su da se nakon liječenja risdiplamom razina proteina SMA brzo i kontinuirano povećavala. Nisu primijećeni novi sigurnosni signali, a sveukupni štetni događaji bili su u skladu s naivnim bolesnicima.

risdiplam je oralno upravljani modifikator spajanja gena preživljavanja 2 (SMN2) motornog neurona, razvijen za liječenje SMA svih vrsta (tip 1, tip 2, tip 3). Trenutno američka FDA pregledava novu aplikaciju za lijekove (NDA) risdiplam' Početkom travnja ove godine, FDA je produžila datum cilja djelovanja NDA za 3 mjeseca na 24. kolovoza. Produljenje razdoblja pregleda rezultat je dodatnih podataka koje je dostavio Roche, što osigurava da širok spektar bolesnika sa SMA prima liječenje risdiplamom ,

Ako se odobri, risdiplam će biti prvi oralni lijek za liječenje sve tri vrste SMA. Kao dio suradnje sa SMA Foundation i PTC terapeuticima, Roche je vodio projekt kliničkog razvoja risdiplama. Ukoliko se odobri, Roche će biti odgovoran za komercijalizaciju risdiplama u Sjedinjenim Državama.

Levi Garraway, dr. Med., Rocheov glavni medicinski direktor i šef globalnog razvoja proizvoda, rekao je: „Ova 24 mjeseca istražnih podataka vrlo su važni jer su slični onima koje smo opazili nakon godinu dana liječenja u studiji SUNFISH, dio 2 (drugi dio ) Rezultati su od značaja konzistentni, a cilj studije je predstaviti širok spektar populacije SMA u stvarnom svijetu. Također nas ohrabruje povećana razina proteina SMN koja je zabilježena u prvom dijelu SUNFISH studije i JEWELFISH studiji. Ovi podaci jačaju potencijal risdiplama i omogućit će da se životi mnogih ljudi sa SMA stvarno promijene."

SUNFISH istraživanje

SUNFISH je opsežno dvodijelno istraživanje djece i odraslih (n=231). Otkrivanje doze SUNFISH 1. dio (n=51) uključuje širok raspon skupina bolesnika od nesposobnosti sjedenja do šetnje i skolioze ili kontrakcije zglobova.

Analiza učinkovitosti istraživanja u dijelu 1 studije SUNFISH koristi ljestvicu mjerenja funkcije motora (MFM) za ocjenu motoričkih funkcija. MFM je učinkovita skala za procjenu fine i grube motoričke funkcije u bolesnika s neurološkim bolestima (uključujući SMA). Procjenjuje različite motoričke funkcije, od stajanja i hodanja do korištenja ruku i prstiju. U ponderiranoj analizi, u usporedbi podataka s robusnom kontrolnom skupinom iz prirodne povijesti, pacijenti koji su primali risdiplam pokazali su veću promjenu od početne vrijednosti u ukupnom MFM-ovom rezultatu 24. mjeseca (razlika: 3,99 bodova; 95% CI: 2,34-5,65; P< 0,0001). Čak i male promjene motoričke funkcije mogu dovesti do značajnih razlika u svakodnevnom životu.

Rezultati su također pokazali da se nakon 4 tjedna liječenja risdiplamom razina proteina SMN u krvi povećala u prosjeku 2 puta i održavala najmanje 24 mjeseca. To je u skladu s ranije prijavljenim rezultatima liječenja od 12 mjeseci. SMN protein prisutan je u cijelom tijelu i ključan je za održavanje zdravih motornih neurona, koji prenose motoričke signale iz središnjeg živčanog sustava u mišiće.

Ovi su rezultati u skladu s 12-mjesečnim rezultatima ambulantnih bolesnika u 2. dijelu studije SUNFISH, koji su pokazali da su pacijenti koji su primali risdiplam imali značajno veću promjenu ukupnih rezultata MFM32 u odnosu na početnu vrijednost (prosječna razlika: 1,55 bodova; p=0,0156).

U prvom dijelu studije SUNFISH, najčešće nuspojave bile su groznica (groznica; 55%), kašalj (35%), povraćanje (33%), infekcija gornjih dišnih puteva (31%) i prehlada (nazofaringitis; 24%) I grlobolja (orofaringealna bol; 22%). Od 51 pacijenta koji su primali risdiplam, najčešći ozbiljni nuspojava bila je upala pluća koja se pojavila u 3 bolesnika. Do danas nije bilo sigurnosnih nalaza u vezi s liječenjem koji su doveli do povlačenja lijeka.

Studija o draguljima

Studija JEWELFISH završila je upis pacijenata (n=174). Ispitivanje je provedeno na svim vrstama bolesnika s SMA koji su prethodno liječeni drugim SMA terapijama. Ovi pacijenti sada primaju risdiplam. Studija procjenjuje podatke o sigurnosti i farmakodinamičke podatke. Među pacijentima koji su završili 12 mjeseci liječenja risdiplamom (n=18), uočeno je da je srednja razina proteina SMN 2 puta viša od osnovne. Rane procjene sigurnosti pokazale su konzistentnu sigurnost kod naivnih bolesnika.

Od 174 upisana pacijenta, 76 ih je primilo antisenzicijski lijek Bojian&Spinraza (nusinersen), a 14 je primilo Novartis' genska terapija Zolgensma (onasemnogene abeparvovec). Preostala 83 pacijenta liječena su spojevima koje je razvio Roche.

Najčešće nuspojave bile su infekcija gornjih dišnih puteva (13%), glavobolja (12%), groznica (8%), proljev (8%), nazofaringitis (7%) i mučnina (7%). Do danas, nijedan sigurnosni nalaz u vezi s lijekovima nije rezultirao pacijentima koji su se povukli iz pokusa JEWELFISH. Ukupni neželjeni događaji bili su slični onima primijećenim u bolesnika koji prethodno nisu primali ciljanu terapiju SMA u ispitivanju risdiplama.

kemijska struktura risdiplama (Izvor: medchemexpress.cn)

risdiplam je oralni tekući, modifikator za spajanje gena preživljavanja 2 (SMN2) namijenjen kontinuiranom povećanju i održavanju razine proteina SMN u središnjem živčanom sustavu i perifernim tkivima. Sve više i više kliničkih dokaza pokazuje da je SMA bolest multi sustava, a gubitak SMA proteina može utjecati na mnoga tkiva i stanice izvan središnjeg živčanog sustava. Nakon oralne primjene, risdiplam je pokazao sistemsku raspodjelu, koja može kontinuirano povećavati razinu proteina SMN u središnjem živčanom sustavu i perifernim tkivima. Pokazano je da poboljšava motoričku funkciju bolesnika s tipom 1, 2 i 3 SMA.

Očekuje se da će risdiplam biti prvi oralni lijek za liječenje sve tri vrste SMA. risdiplam je oralni tekući pripravak, a ako se odobri, lijek će biti prvi koji će se pružiti pacijentima sa SMA kod kuće. Prije toga, FDA je dodijelila kvalifikaciju za liječenje siroče i risdiplam.

risdiplam se proučava u opsežnom projektu kliničkog ispitivanja SMA. Upisani bolesnici kreću se od novorođenčadi do 60 godina, uključujući pre-simptomatske bolesnike i bolesnike koji su prethodno primali druge SMA terapije. Ovaj projekt kliničkog ispitivanja ima za cilj predstaviti širok spektar ljudi s ovom bolešću u stvarnom svijetu kako bi se osiguralo da svi pogodni pacijenti mogu dobiti liječenje risdiplamom.

Kao dio svoje stalne posvećenosti pacijentima sa SMA, Roche je također podnio prijave u Brazilu, Čileu, Indoneziji, Rusiji, Južnoj Koreji i Tajvanu. Podnošenje prijava u kontinentalnoj Kini neminovno je, a tvrtka trenutno podnosi zahtjev za marketing Europskoj agenciji za lijekove (EMA) i drugim međunarodnim tržištima kako je planirano sredinom 2020. godine.

Spinraza: prvi svjetski lijek SMA za liječenje SMA, odobren je u Kini

SMA je bolest motornog neurona koja može uzrokovati slabost i atrofiju mišića. Bolest je autozomna recesivna genetska bolest uzrokovana genetskim oštećenjem, što može uzrokovati oštećenje mišića oko pacijenta. Pacijent uglavnom pokazuje atrofiju i slabost mišića. Tijelo postupno gubi razne motoričke funkcije, čak i disanje i gutanje. SMA je ubojica genetskih bolesti broj jedan kod novorođenčadi i male djece mlađe od 2 godine. Bolest je relativno uobičajena&"rijetka bolest GG"; s prevalencijom 1: 6000-1: 10000 u novorođenčadi. Prema povezanim izvješćima, broj bolesnika sa SMA u Kini trenutno je oko 3-5 milijuna.

U prosincu 2016., lijek Spinraza (nusinersen) koji je razvio Bojian i njegov partner Ionis odobren je i postao je prvi svjetski&lijek za liječenje SMA. Lijek je antisense oligonukleotid (ASO), koji se primjenjuje intratekalnom injekcijom, koja lijek dovodi izravno u cerebrospinalnu tekućinu (CSF) oko leđne moždine, mijenja spajanje SMN2 pre-mRNA i povećava proizvodnju potpuno funkcionalnog SMN-a protein. U bolesnika sa SMA, nedovoljna razina proteina SMN dovodi do propadanja funkcije motoričkog neurona leđne moždine. U kliničkim studijama, liječenje Spinraza značajno je poboljšalo motoričku funkciju bolesnika sa SMA.

U svibnju 2019. genska terapija Zolgensma (onasemnogene abeparvovec) iz Novartisa odobrena je kao prva genska terapija za SMA na svijetu. Lijek kontinuirano eksprimira SMN protein nakon jednokratne i jednokratne intravenske infuzije kako bi se zaustavio proces bolesti, može riješiti osnovni uzrok SMA, a očekuje se da će poboljšati kvalitetu života bolesnika GG-a dugoročno.

Na kineskom tržištu, Spinraza je odobren krajem veljače 2019. za liječenje pacijenata s 5q spinalne mišićne atrofije (5q-SMA). Ovo odobrenje čini Spinraza prvim lijekom za liječenje SMA na kineskom tržištu. 5q-SMA je najčešća vrsta SMA, koja čini oko 95% svih slučajeva SMA. Ovu vrstu SMA uzrokuju mutacije u genu SMN1 (protein za preživljavanje motornih neurona 1) na kromosomu 5, otuda i naziv 5q-SMA.