Američka FDA odobrila je Zokinvy, prvi inhibitor farnesyltransferaze, kako bi se smanjio rizik od smrti za 60%!

Eiger je biofarmaceutska tvrtka posvećena razvoju i komercijalizaciji ciljanih terapija za liječenje ozbiljnih rijetkih i ultra-rijetkih bolesti. Nedavno je tvrtka objavila da je Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) odobrila Zokinvy (lonafarnib) za liječenje Progerije (Progeria, također poznat kao: Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome, HGPS) i Progeria-like nuklearna vlakna Laminopathy (Progeroid Laminopathies, PL).

Vrijedi spomenuti da je Zokinvy prvi lijek na svijetu odobren za liječenje progerije i laminopatije slične Progeriji (PL). U isto vrijeme kao odobrenje, FDA izdao rijetke pedijatrijske bolesti prioritet pregled vaučer (PRV) Eiger nagraditi tvrtku za svoje izvanredne doprinose u području progerije. Eiger planira prodati ovaj PRV. Prema sporazumu o suradnji i opskrbi Istraživačke zaklade Progeria (PRF), prihodi će se ravnopravno dijeliti s PRF-om.

Zokinvy je odobren kroz proces prioritetne revizije, a lijek je trenutno u ubrzanoj evaluaciji od strane Europske agencije za lijekove (EMA). Prije toga, Zokinvy je dobio oznaku lijeka za rijetke bolesti (ODD) za liječenje progerije i laminopatije slične progeriji od strane američke FDA i EU EMA, te je nagrađen revolucionarnom oznakom lijeka (BTD) i oznakom rijetkih pedijatrijskih bolesti (RPDD) od strane FDA.

Laminopatija slična progeriji i progeriji (PL) jedinstvena je, ultra-rijetka, nasljedna bolest preranog starenja koja može uzrokovati prerano starenje djece i ubrzati smrt mladih pacijenata. Bez liječenja, djeca s progerijom umrijet će od srčanih bolesti, prosječne dobi smrti od 14,5 godina. U SAD-u, postoji oko 20 slučajeva Progeria i PL u djece i mladih odraslih osoba.

Zokinvy je pionirski oralni inhibitor farnesil transferaze (FTI) koji blokira farnezilaciju progerije. Lijek je terapija koja modificira bolest i ima značajne koristi za preživljavanje u djece i mladih odraslih osoba s Progerijom. Među bolesnicima s progerijom Zokinvy je smanjio stopu smrtnosti za 60% (p=0,0064) i povećao prosječno vrijeme preživljavanja za 2,5 godine. Najčešće nuspojave su gastrointestinalne reakcije (povraćanje, proljev, mučnina), od kojih je većina blaga ili umjerena (stupanj 1 ili 2). Mnogi bolesnici s Progerijom primali su zokinvy tretman više od 10 godina.

David Cory, predsjednik i izvršni direktor Eigera, izjavio je: "Odobrenje Zokinvyja od strane FDA rezultat je revolucionarne suradnje između Eigera i PRF-a, donoseći prvu regulatorno odobrenu terapiju djeci, mladima i obiteljima koje pate od ove razorne bolesti. Vrlo smo ponosni što je lijek koji je Eiger prvi put odobrio donio korist za preživljavanje pacijentima koji pate od najrjeđih i na kraju smrtonosnih pedijatrijskih bolesti. Vrlo smo zahvalni svoj djeci, mladima i djeci koja su to omogućila sudjelovanjem u kliničkom ispitivanju Zokinvy. Njegova obitelj."

Progerija (HGPS) je rijetka i smrtonosna genetska bolest koja ubrzava starenje kod djece. Bolest je uzrokovana točkastom mutacijom U LMNA gena kodiranje lamin A (lamin A), koji proizvodi abnormalno farnesylated, toksični progerin. Lamin A dio je skele nuklearne strukture i igra važnu ulogu u nuklearnoj strukturi i funkciji. Djeca s progerijom umiru od iste bolesti koja pogađa milijune normalno ostarjelih odraslih osoba-arterioskleroze, ali prosječna dob smrti za djecu je 14,5 godina. Manifestacije progeria bolesti uključuju tešku hipoplaziju, kožu sličnu sklerodermiji, sistemsku lipodistrofiju, gubitak kose, kontrakture zglobova, skeletnu displaziju, ubrzanu sistemsku aterosklerozu, smanjenu kardiovaskularnu funkciju i moždani udar. Procjenjuje se da je u svijetu oko 400 djece s Progerijom.

Progeroidne laminopatije nasljeđuju se od niza mutacija u lamin A i/ili Zmpste24 genima koji ubrzavaju starenje. Ove mutacije proizvode farnezilaciju koja se razlikuje od progeroidne laminopatije. Proteina. Iako ne proizvodi progeriju, ove mutacije gena mogu uzrokovati manifestacije bolesti koje se preklapaju, ali se razlikuju od onih progerije. Općenito, incidencija lamine slične Progeriji može biti veća od Progerije na globalnoj razini.

Lonafarnib je licenciran od strane Eigera iz Mercka. Lijek je oralno aktivan inhibitor farnesyltransferaze s karakterističnim karakteristikama iu kasnoj fazi razvoja. Farnesyltransferaza se zove izoamyltransferaza. Proces diolefinacije uključen je u modifikaciju proteina. Progerija je farnezilični abnormalni protein, za koji se vjeruje da se ne može cijepati, što rezultira čvrstim vezanjem za nuklearnu membranu, što dovodi do promjena u morfologiji nuklearne membrane i naknadnom oštećenju stanica. Lonafarnib može blokirati farnezilaciju proteina progerije i dokazano značajno smanjuje rizik od smrti u djece s progerijom.

Molekularna struktura lonafarniba

Osim liječenja progerije i laminopatije slične progeriji, Eiger također razvija lonafarnib za liječenje infekcije virusom hepatitisa D (HDV). Krajem prosinca 2018., FDA i EMA odobrili su lonafarnibu probojnu oznaku lijeka (BTD) i prioritetnu oznaku lijeka (PRIME) za liječenje infekcije virusom hepatitisa D (HDV). Lonafarnib može inhibirati prenilatni korak replikacije HDV-a u stanicama jetre, blokirajući životni ciklus virusa tijekom faze sastavljanja virusa.

Podaci iz niza kliničkih ispitivanja faze II potvrdili su djelotvornost i sigurnost režima na bazi lonafarniba u liječenju bolesnika zaraženih HDV-om. Podaci pokazuju da je među bolesnicima zaraženima HDV-om koji prethodno nisu primili terapiju (početno liječenje) postignut režim na bazi lonafarniba Kombinirana primarna ishodna točka smanjenja razine HDV RNK ≥2 log10 i normalizacija alanine aminotransferaza (ALT) odražava poboljšanje stanja jetre i virološki odgovor. Trenutno, lijek je u pivotalnom HDV fazi III kliničke studije.

Hepatitis D uzrokovan je HDV infekcijom i najozbiljnija je vrsta virusnog hepatitisa kod ljudi. Hepatitis D javlja se samo kao ko-infekcija u osoba koje nose virus hepatitisa B (HBV), uzrokujući bolesti jetre koje su ozbiljnije od hepatitisa B, a mogu ubrzati fibrozu jetre, rak jetre i zatajenje jetre. Hepatitis D je bolest koja ozbiljno utječe na globalno ljudsko zdravlje. Bolest može zahvatiti oko 15-20 milijuna ljudi širom svijeta. Prevalencija hepatitisa D varira u različitim regijama svijeta. Prema izvješćima, oko 4,3%-5,7% kroničnih nositelja virusa hepatitisa B diljem svijeta ima HDV infekciju. U nekim regijama, uključujući dijelove Vanjske Mongolije, Kine, Rusije, središnje Azije, Pakistana, Turske, Afrike, Bliskog istoka i Južne Amerike, prevalencija HDV-a među kroničnim HBV infekcijama još je veća. Prema izvješćima, Mongolija i Pakistan Prevalencija HDV-a među osobama zaraženim HBV-om je čak 60%