Imunitet: Kineski znanstvenici otkrili su da ciljanje metabolizma kolesterola u makrofazima može ukloniti virusne infekcije

Nedavni dokazi ukazuju na vezu između metabolizma kolesterola i urođenog imuniteta. Nakon infekcije virusom, makrofagi su pokazali smanjenu sintezu kolesterola i pojačanu ekspresiju antivirusnih gena, uključujući IFN-I. IFN-1 može izazvati nakupljanje 25 hidroksihoterola, što će spriječiti invaziju virusa. Međutim, nije jasno reguliraju li drugi metaboliti ili enzimi povezani s kolesterolom urođenu imunost.

U novoj studiji Wang Hongyan, istraživačka skupina u centru za izvrsnost i inovacije u molekularnim stanicama, Institut za biokemiju i staničnu biologiju, Kineska akademija znanosti, i Wei bin, profesor sa sveučilišta u Šangaju, zajedno su radili na otkrivanju prividnih razine raznih enzima koji reguliraju metabolizam kolesterola kako bi se bolje razumjelo koliko su metaboliti kolesterola otporni na virusnu infekciju. Povezani rezultati istraživanja nedavno su objavljeni u časopisu imunologija. Naslov rada je "usmjeren na integraciju smanjenja 7-dehidrohoterol u metabolizmu kolesterola i aktiviranje IRF3 radi postizanja infekcije".

Imunitet, 2019., doi: 10.1016 / j.immuni.2019.11.015

Da bi pronašli enzime koji sudjeluju u antivirusnoj infekciji ili odgovarajuće prirodne metabolite kolesterola, istraživači su pregledali gene različito izražene u jetrenom tkivu od pacijenata zaraženih virusom hepatitisa B (HBV) i miševa zaraženih virusom vezikularnog stomatitisa (VSV).

7-dehidrohoterol-reduktaza (DHCR7) je enzim koji 7-dehidrohoterol (7-DHC) pretvara u kolesterol. Pacijenti s DHCR7 mutacijama imaju mentalne poremećaje. Međutim, uloga DHCR7 u urođenom imunitetu nije jasna. Ovo novo istraživanje pokazuje da nokautom gena DHCR7 ili liječenjem inhibitorima DHCR7 može potaknuti aktivaciju IRF3 i proizvodnju interferona I (IFN β), tako da se in vivo ili in vitro eliminiraju više virusa.

Zanimljivo je da je tamoksifen, lijek za kemoterapiju koji se koristi za liječenje karcinoma dojke, odobrila američka Uprava za hranu i lijekove (FDA) da inhibira aktivnost enzima DHCR7.

Nova studija je također otkrila da liječenje tamoksifenom inhibira infekciju VSV i Zika virusom na staničnoj razini, sugerirajući da se tamoksifen može koristiti kao antiinfektivni lijek. Serumska 7-DHC koncentracija miševa liječenih AY9944, DHCR7 inhibitorom, značajno se povećala, što je potaknulo fosforilaciju IRF3 i proizvodnju IFN β u makrofazima, štiteći tako miševe od smrtonosne doze virusa gripe VSV ili H1N1.

Pored toga, nova studija otkrila je da virusna infekcija pojačava ekspresiju Akt3, dok je liječenje 7-DHC-om dodatno aktiviralo Akt3. Akt3 veže IRF3 izravno i inducira IRF3 fosforilaciju na mjestu ser385 IRF3. Uz to, tbk1 inducira IRF3 fosforilaciju na ser386 mjestu IRF3, kako bi se ostvarila dimerizacija i potpuna aktivacija IRF3.

Sve u svemu, ova nova studija pokazuje da intermedijarni proizvodi metabolizma kolesterola, inhibitori 7-DHC i DHCR7, mogu pospješiti proizvodnju ifn-1 i antivirusni odgovor aktiviranjem Akt3 i IRF3. Ovi nalazi mogu pridonijeti razvoju novih lijekova za liječenje virusne infekcije. Nova studija nudi i nove spoznaje o tome kako metabolizam kolesterola regulira urođeni imunitet.

Referenca:

1.Jun Xiao i suradnici, ciljano reduciranje 7-dehidrohoteroterola integrira metabolizam kolesterola i aktivaciju IRF3 za uklanjanje infekcije, imunitet (2019). DOI: 10.1016 / j.immuni.2019.11.015.

2.Usmjeriti metabolizam kolesterola u makrofagovima radi uklanjanja virusne infekcije https://medicalxpress.com/news/2019-12-choterol-metabolism-macrophages-viral-infection.html