Skrining niske učinkovitosti otkriva kandidate za lijekove protiv malarije

Ovo izdanje" Science Translational Medicine" objavio je rad u kojem je Sanofi radio sa znanstvenicima s nekoliko sveučilišta kako bi otkrio nove kandidate za lijekove protiv malarije. Za razliku od uobičajenog probijanja milijuna spojeva, autor je odabrao 350 spojeva iz Sanofi kliničkih spojeva, plus 450 spojeva koji imaju određenu aktivnost protiv homolognih proteina drugih vrsta različitih proteina plazmodija. Filtrirajte biblioteku. Skrining ovih 800 spojeva s jednim staničnim testom daje 6 serija od 120 sjemenskih spojeva s aktivnošću boljom od 1 uM, sa stopom pogodaka od 15%, što je mnogo više od stope uspješnosti probiranja s velikom propusnošću od ~ 0,5%. Autor je detaljno izvijestio o optimizaciji jedne od serija, a jednostavna kemijska modifikacija rezultirala je nM aktivnim kandidatom za lijek MMV688533. Ovaj spoj ne samo da ima širok spektar protiv malarije i brz početak, već ima i dugotrajan učinak. Može izliječiti infekciju jednom oralno u humaniziranom modelu miša, ali otpornost na lijekove je sporija. Ovaj spoj je već započeo klinička ispitivanja prve faze u Australiji.

Analiza izvora lijekova

Prošlogodišnja nova kruna' osvijestila je svijet o ozbiljnosti zaraznih bolesti. Naravno, zarazne bolesti bile su glavne bolesti koje prijete ljudskom zdravlju od davnina, a moderna farmaceutska industrija potječe od lijekova protiv infekcija. Iako su zarazne bolesti u razvijenim zemljama u osnovi pod kontrolom, velikom broju ljudi u svijetu i dalje prijete razne zarazne bolesti. Takve tzv. Zanemarene bolesti (različite od rijetkih bolesti jer su vrlo česte, ali ih farmaceutske tvrtke ne proučavaju) glavni su zdravstveni problemi u siromašnim zemljama. Procjenjuje se da je u 2019. godini u svijetu bilo 2,29 milijuna infekcija malarijom i 400.000 smrtnih slučajeva. Prije otprilike 10 godina, farmaceutska industrija zajednički je započela program razvoja lijekova za zanemarene tropske bolesti. Mnogi umirovljeni znanstvenici iz industrije doprinosili su svojim otpadom kao volonteri. Velike farmaceutske tvrtke također pružaju određenu podršku, poput pružanja skrining spojeva i obavljanja nekih uobičajenih testova (poput stabilnosti).

Otkrivanje novih lijekova obično započinje skriningom velike propusnosti, ali ako u knjižnici probira nema odgovarajućeg molekularnog okvira, samo povećanje broja spojeva neće povećati vjerojatnost pronalaska olova. Strategija probira ovog djela relativno je pametna, naravno, također je moguće da Sanofi neće uzimati antimalarijske lijekove kao svoje glavno djelo, pa je autor bio prisiljen usvojiti ovu strategiju. Životni je proces vrlo složen i neshvatljivo je čudo da sustav može funkcionirati. Viši život je samo ja-bolji niži život. Mnogi proteini imaju slične funkcije. Stoga će spojevi koji su aktivni na ljudskim proteinima vjerojatnije biti aktivni na proteinima malarije, sve dok ti proteini nisu jedinstveni za ljudsko tijelo. Od 800 spojeva s velikom stopom pogodaka može se pronaći 120 visoko aktivnih spojeva. Ovo me podsjeća na poznatog lopova Jiang Yanga kojeg su pitali zašto je opljačkao banku. Rekao je da je to mjesto za uštedu novca.

Druga polovica spojeva dolazi od visokokvalitetnih spojeva koji su ušli u kliniku. Iako terapijski cilj ovih spojeva nije nužno plazmodij, svi su oni visoko optimizirani spojevi. Uz iznimno visoku aktivnost ciljanog cilja, mnoga svojstva lijeka kao što su kemijska stabilnost, metabolička stabilnost, distribucija, aktivnost izvan cilja i druga svojstva sustavno su optimizirana. Takozvani&"blizu crvenog &"; i&"blizu tinte &"; su crne boje, pa je jednom kad spoj postigne cilj pregledavanja, mnogo manje teško optimizirati u lijek od slučajnog spoja. Kvaliteta vodstva ista je kao i pozicija na terenu nogometne utakmice, koja je ključna za uspjeh. Gubitak lopte u stražnjem polju obično nije previše nervozan, ali ako se lopta izgubi u kaznenom prostoru jer se šanse protivnika&za postizanje pogotka uvelike povećavaju, obično je riječ o tehničkoj grešci za prekid protivnika [GG ] Napad #39; Optimizacija olova je princip. Ako je olovo slučajni spoj, svako skromno svojstvo može izbrisati 99,9% vaših novih spojeva.

Molekularni mehanizam MMV688533 još nije jasan, što može biti važan nedostatak. S gledišta molekularne strukture, 2-piridilamid, koji je nastao iz piridinske skupine, razuman je izoster, ali može biti i složena skupina metala, što može uzrokovati određene probleme u ljudskom tijelu. Iako je alkinilna skupina iz diazonija stabilnija od diazonija, ona je također metabolička žarišna točka. Ketonska skupina nastala nakon oksidacije također može biti otrovna. Srećom, ovaj lijek ne zahtijeva dugotrajnu primjenu, pa su sigurnosni zahtjevi niski. Malarija je ozbiljna bolest, ali je nažalost i zanemarena bolest. Ovi su znanstvenici vrijedni pohvale za otkrivanje ovog kandidata za lijekove s niskom cijenom i visokom kreativnošću, a vrijedi naučiti i od drugih farmaceutskih tvrtki. Iako je MGM proizveo mnoge klasične uspješnice, Blumhouse, koji koristi jeftini poslovni model, također je u posljednjih 10 godina proizveo nekoliko utjecajnih filmova." Narod ima neograničenu kreativnost," a i znanstvenici su bliski.