2 - [[2-etoksi-4- (4-hidroksi-1-piperidinil) fenil] amino] -5,11-dihidro-5,11-dimetil-6H-pirimido [4,5-b] [1,4 ] benzodiazepin-6-on CAS 1234480-50-2

Opis proizvoda

Naziv proizvoda: 2 - [[2-Etoksi-4- (4-hidroksi-l-piperidinil) fenil] amino] -5,11-dihidro-5,11-dimetil-6H-pirimido [4,5-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-on CAS br .: 1234480-50-2

sinonimi:

XMD 8-92 (slobodna baza);

6H-pirimido [4,5-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, 2 - [[2-etoksi-4- (4-hidroksi-1-piperidinil) fenil] amino] -5,11-dihidro -5,11-dimetil;

Kemijski& Fizička svojstva

Izgled: bijeli do gotovo bijeli prah

Analiza: ≥98,0%

Gustoća: 1,3 g / cm3

Vrelište: 741,8 ℃ na 760 mmHg

Plamište: 402,4 ℃

In vitro

XMD8-92 pokazuje najveći afinitet prema BMK1 s izmjerenom konstantom disocijacije (Kd) od 80 nM, dok DCAMKL2, TNK1 i PLK4 pokazuju Kd od 190, 890 i 600 nM. XMD8-92 se profilira protiv svih detektiranih kinaza u staničnim lizatima HeLa primjenom KiNativ metode i otkriveno je da je oko 10 puta selektivniji za BMK1 s IC50 od 1,5 µM u odnosu na najmoćnije off-target, TNK1 (IC50=10 µM ) i ACKl (aka TNK2, IC50=18 µM). Ostale slabe ciljeve uključuju kinaznu domenu 2 RSK1 i RSK2, PIK4A i PIK4B i FAK. Značajno da MEK5 nije značajno inhibiran od XMD8-92 do 50 µM [1]. XMD8-92 pokazuje visoku selektivnost prema BMK1 u in vitro ispitivanju vezanja za ATP mjesto na 402 kinazi kao i u KiNativ metodi protiv svih detektiranih kinaza u staničnim lizatima HeLa. XMD8-92 blokira EGF-induciranu aktivaciju BMK1 s IC50 od 240 nM i, s koncentracijom većom od 5 μM, XMD8-92 nema inhibicijski učinak na aktiviranje ERK1 / 2 pomoću EGF-a [2].

U Vivo

XMD8-92 značajno inhibira rast tumora in vivo za 95%. Farmakokinetika XMD8-92 procjenjuje se na štakorima Sprague-Dawley kojima je dodijeljena pojedinačna intravenska ili oralna doza. Otkriveno je da XMD8-92 ima klirens poluvrijeme života od 2,0 sata / min / kg. XMD8-92 ima umjerenu raspodjelu tkiva s izračunatim volumenom raspodjele 3,4 L / kg. XMD8-92 ima visoku oralnu bioraspoloživost sa 69% apsorbirane doze. Nakon pojedinačne oralne doze od 2 mg / kg, maksimalne koncentracije u plazmi od približno 500 nM uočene su do 30 minuta, a preostale su 34 sata nakon doze 34 nM. U eksperimentima s podnošljivošću, visoke koncentracije lijeka u plazmi (približno 10 µM nakon IP doziranja od 50 mg / kg) održavaju se tijekom 14 dana. XMD8-92 čini se da se dobro podnosi i miševi su izgledali zdravi, bez znakova nevolje. Ne opaža se vaskularna nestabilnost kod miševa tretiranih XMD8-92 [1]. Liječenje XMD8-92 kod imunokompetentnih i imunodeficijentnih miševa blokira rast tumora pluća i cervikalnog ksenografa za 95%. Ovaj izuzetan anti-tumorski učinak XMD8-92 u modelima tumora pluća i grlića maternice je zahvaljujući sposobnosti XMD8-92 da inhibira proliferaciju tumorskih stanica putem proteina kontrolne točke p21 izazvane supresijom PML i blokiranjem doprinosa BMK1 u angiogenezi povezanoj s tumorom. , Osim toga, BMK1 knockout (KO) kod miševa dovodi do potpunog i nepovratnog uklanjanja BMK1 proteina, dok liječenje XMD8-92 kod miševa samo suzbija aktivnost BMK1, koja je reverzibilna. Drugo, vaskularna nestabilnost koja je zabilježena kod BMK1 KO miševa može biti posljedica nedostatka C-terminalne ne-kinazne domene BMK1, koja je još uvijek prisutna tijekom liječenja životinja XMD8-92 [2].

Kinaza test

KiNativ profiliranje XMD8-92 se provodi s ATP i ADP acilfosfat-desthiobiotinom sa slijedećim modifikacijama. Stanični lizati HeLa (5 mg / ml ukupnog proteina) inkubiraju se u prisutnosti XMD8-92 na 50 µM, 10 µM, 2 µM, 0,8 µM i 0 µM 15 minuta prije dodavanja ATP ili ADP acilfosfatne sonde ( 5 μM konačne koncentracije sonde). Sve reakcije provode se u duplikatu. Reakcije sonde su trajale 10 minuta, a reakcija je zaustavljena dodatkom uree i obrađena za MS analizu. Uzorci se analiziraju pomoću LC-MS / MS na linearnom ionskom masenom spektrometru koristeći vremenski segmentirani "popisni popis" dizajniran za prikupljanje MS / MS spektra iz svih konjugata sonde peptida kinaze koji se mogu detektirati u staničnim lizatima HeLa. Ovaj je ciljni popis generiran i potvrđen prethodnom iscrpnom analizom HeLa lizata. Do četiri karakteristična iona fragmenta za svaki konjugat peptidne sonde za kinazu koriste se za ekstrakciju signala za svaku kinazu, a usporedba inhibitora tretiranog za kontrolu (neobrađenih) lizata omogućuje precizno određivanje% inhibicije u svakoj točki. U pripremi je rukopis koji opisuje detalje ovog ciljanog pristupa masenoj spektrometriji [1].

Administrator životinja

Miševi [1] 5 × 105 HeLa stanice resuspendiraju se u DMEM-u i ubrizgavaju supkutano u desni bok 6-tjednih Nod / Scid miševa (dan 0). Drugog dana (dan 1) nakon ubrizgavanja tumorskih stanica, miševi su nasumično raspoređeni u 2 skupine (6 životinja, XMD8-92, 1-28 dana, i 18 životinja, kontrola). Skupina XMD8-92 (1-28 dana) liječi se XMD8-92 u dozi od 50 mg / kg dva puta dnevno intraperitonealno. Kontrolna skupina svakodnevno prima injekcije otopine nosača kao kontrolu. Dana 7, kontrolna skupina je nasumično raspoređena u 2 skupine (6 životinja, XMD8-92, 7-28 dana, i 12 životinja, kontrola). I 14. dana, preostala kontrolna skupina randomizirana je u 2 skupine (6 životinja, XMD8-92, dan 14-28, i 6 životinja, kontrola). Tretman s XMD8-92 u skupinama XMD8-92 (7-28 dana) i XMD8-92 (14-28 dana) započinje 7. dana, odnosno 14. dana, respektivno. Veličina tumora mjeri se čeljusti, a određuje se volumen tumora [1].

Reference:

[1]. Yang Q i sur. Farmakološka inhibicija BMK1 suzbija rast tumora kroz promeelocitnu leukemiju proteina.Cancer Cell. 2010. rujna 14; 18 (3): 258-67.

[2]. Yang Q i sur. Ciljana putanja BMK1 MAP kinaze u terapiji raka. Clin Cancer Res. 2011. 1. lipnja; 17 (11): 3527-32.

[3]. Umapathy G, et al. Kinaza ALK stimulira kinazu ERK5 za promicanje ekspresije onkogena MYCN u neuroblastomu. Znanstveni signal. 2014. 28. listopada; 7 (349): ra102.

Ako ste zainteresirani za naše proizvode ili imate bilo kakva pitanja, slobodno nas kontaktirajte!

Proizvodi pod patentom nude se za R&pojačalo; D svrha samo. Međutim, konačna odgovornost snosi isključivo kupca.

Popularni tagovi: 2 - [[2-etoksi-4- (4-hidroksi-1-piperidinil) fenil] amino] -5,11-dihidro-5,11-dimetil-6H-pirimido [4,5-b] [1,4 ] benzodiazepin-6-one cas 1234480-50-2, proizvođači, dobavljači, tvornica, kupiti, na skladištu

• Par: 2- [2-metoksi-4- [4- (4-metilpiperazin-1-il) piperidin-1-karbonil] anilino] -5,11-dimethylpyrimido [4,5-b] [1,4] benzodiazepin-6 -jedan CAS 1234480-84-2
• Sljedeći: Sitaxsentan Sodium CAS 210421-74-2