AstraZeneca druga generacija PARP inhibitora AZD5305 primjenjuje se za kliničku primjenu

Službena web stranica CDE-a 6. srpnja pokazala je da je Državna uprava za hranu i lijekove prihvatila kliničku primjenu druge generacije PARP (visoko selektivnog PARP1) inhibitora AstraZeneca' prihvaćena.

Budući da je olaparib 2014. godine odobren za karcinom jajnika mutiran BRCA (BRCAm), razvijeni su različiti inhibitori PARP koji su postigli široki uspjeh. No, štetni učinci lijekova ograničavaju njihovu mogućnost uporabe u kombinaciji s lijekovima za kemoterapiju.

Većina inhibitora PARP prve generacije razvijena je i optimizirana prije nego što je otkriven koncept hvatanja PARP1-DNA, što je mehanizam pomoću kojeg inhibitori PARP-a imaju sintetički smrtonosni učinak na stanice BRCAm. Osim toga, budući da inhibitori PARP prve generacije nisu selektivno optimizirani u obitelji PARP, to može dovesti do neželjenih nuspojava, uključujući crijevnu toksičnost uzrokovanu inhibicijom tankiraze ili hematološku toksičnost uzrokovanu inhibicijom PARP2.

Stoga su istraživači počeli tražiti najbolje inhibitore PARP druge generacije u klasi, odnosno, među ostalih 16 članova obitelji PARP, oni su visoko selektivni za PARP1, a također su i vrlo učinkovite zamke PARP1-DNA.

Aminokiselinske sekvence PARP1 i PARP2 vrlo su slične, a većina ostataka oko mjesta vezivanja nikotinamida je ista. Međutim, postoje neke ključne razlike u ostacima u spiralnoj domeni kao modulator džepa za vezanje nikotinamida. Na temelju toga, AstraZeneca je dobila olovni spoj AZ4554, a strukturnom optimizacijom dobila je lijek kandidat AZD5305.

Na godišnjem sastanku AACR -a 2021. AstraZeneca je objavila pretkliničke podatke AZD5305. Pojedinačno sredstvo AZD5305 pokazalo je visoko učinkovito i dugotrajno antitumorsko djelovanje u odabranim modelima ksenografta BRCAm i PDX in vivo.