Inhibitor derazantiniba u liječenju intrahepatičnog kolangiokarcinoma (iCCA): stopa kontrole bolesti je 74,8%!

Basilea Pharmaceuticals, partner tvrtke Sinovant Sciences, nedavno je objavio najnovije podatke o remisiji FIDES-01 studije kohorte 1 ciljanog lijeka protiv raka derazantiniba za liječenje kolangiokarcinoma. U ovoj skupini, pacijenti s intrahepatičkim holangiokarcinomom pozitivnim na fuziju gena FGFR2 (iCCA) procjenjuju se na antitumorski učinak derazantiniba. Pozitivni podaci o učinkovitosti iz ove skupine dodatno su potvrdili klinički dokaz koncepta derazantiniba kao monoterapije za iCCA.

Derazantinib je oralni, pan-FGFR (receptor fibroblastnog faktora rasta) inhibitor koji se trenutno razvija za liječenje iCCA i drugih vrsta tumora s visokom učestalošću FGFR mutacija.

Prema priopćenju koje je objavila tvrtka Lunsheng Pharmaceutical, primjena kliničkog ispitivanja (CTA) derazantiniba u Kini službeno je odobrena krajem travnja 2019., čime je omogućeno liječenje pozitivne fuzije gena FGFR2 i barem sistemsko liječenje prve linije nije uspjelo niti je moglo biti napredno intrahepatični kolangiokarcinom (ICCA) Registrirana klinička ispitivanja ispitanika. Globalno, Kina je jedna od zemalja s najvećom učestalošću iCCA.

Vrhunski rezultati kohorte 1 objavljeni su početkom veljače 2021. Najnovija analiza temeljena na prekidu podataka u travnju 2021. sada je dovršena, pokazujući da je objektivna stopa odgovora (ORR) porasla s 20,4% na 21,4%, stopa kontrole bolesti (DCR) porasla je sa 72,8% na 74,8%, a srednje preživljenje bez progresije bolesti (PFS) poraslo je sa 6,6 mjeseci na 7,8 mjeseci, što dodatno podupire klinički relevantnu učinkovitost monoterapije derazantinibom u ovoj indikaciji. U ovoj skupini derazantinib je siguran i ima nisku učestalost nuspojava na mrežnici, stomatitisa, sindroma šaka-stopalo i toksičnosti za nokte.

Kohorta 2 je također dobro napredovala. Kohorta je uključivala pacijente s iCCA s mutacijom ili amplifikacijom gena FGFR2, što je doseglo oko 50% upisanog cilja. Konačni rezultati ove skupine bit će objavljeni u prvoj polovici 2022. godine.

Dr. Marc Engelhardt, glavni liječnik Basilee, rekao je: „Vrlo smo zadovoljni zrelijim rezultatima prve potpuno upisane skupine pacijenata (kohorta 1) u studiji FIDES-01. Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) od 7,8 mjeseci je da su inhibitori FGFR unutar gornje granice PFS-a prijavljene u ovoj populaciji pacijenata. Osim toga, derazantinib je siguran. Općenito, ovi rezultati naglašavaju blagotvorne koristi i rizike derazantiniba kao monoterapije za kolangiokarcinom."

Molekularna struktura derazantiniba (izvor slike: Wikipedia)

Derazantinib je razvila tvrtka ArQule, a Basilea je od tvrtke ArQule u travnju 2018. dobila licencu za derazantinib. U Sjedinjenim Državama i Europskoj uniji derazantinib je dobio oznaku lijeka siročeta za liječenje iCCA.

Derazantinib je snažan, oralni inhibitor malih molekula obitelji FGFR kinaza, koji ima snažno djelovanje na FGFR1, 2 i 3. Stoga se lijek naziva pan-FGFR (pan-FGFR) inhibitor kinaze. FGFR kinaza je ključni pokretač stanične proliferacije, diferencijacije i migracije. Promjene u FGFR -u, poput fuzije gena, prekomjerne ekspresije ili mutacije, identificirane su kao potencijalno važni terapijski ciljevi za različite vrste raka, uključujući intrahepatični holangiokarcinom (iCCA), urotelijski rak (mjehur), rak dojke, rak želuca i rak pluća.

Trenutna znanstvena literatura pokazuje da se promjene FGFR-a javljaju u 5% -30% ovih karcinoma. Osim toga, derazantinib može inhibirati receptorsku kinazu faktora 1 koja stimulira kolonije (CSF1R). Signal posredovan CSF1R vrlo je važan za održavanje makrofaga koji potiču tumor, pa je identificiran kao potencijalna meta lijekova protiv raka. Osim toga, pretklinički podaci pokazuju da blokiranje CSF1R može učiniti tumore osjetljivijima na imunoterapiju kontrolnih točaka T stanica, uključujući imunoterapiju kontrolnih točaka usmjerenu na PD-L1/PD-1.

Kolangiokarcinom (CCA) je najčešći bilijarni zloćudni tumor i drugi po učestalosti maligni tumor jetre nakon hepatocelularnog karcinoma (HCC). Prema anatomskom položaju CCA se dijeli na intrahepatične (iCCA), perihepatične (pCCA) i ekstrahepatične (eCCA). iCCA potječe iz intrahepatičnog sustava žučnih kanala i tvori intrahepatičnu masu. iCCA je agresivan rak. Prosječna petogodišnja stopa preživljavanja pacijenata kojima je dijagnosticirana rana bolest iznosi samo 15%.

Trenutno se Basilea nalazi u globalnoj registracijskoj studiji (NCT03230318) za procjenu derazantiniba kao lijeka druge linije za FGFR2 fuzijski pozitivne iCCA pacijente. Osim toga, tvrtka također procjenjuje derazantinib za liječenje uznapredovalog urotelijskog karcinoma (UC) i uznapredovalog raka želuca s abnormalnim genima FGFR.