Bolja od Pfizerovog bosutiniba, Novartisova oralna terapija leukemije dosegla je primarnu krajnju točku u fazi 3 kliničkih ispitivanja

Novartis je 26. kolovoza objavio da će njegova istraživačka terapija asciminib (ABL001) u usporedbi s Pfizer bosutinibom (BOSULIF) liječiti pacijente s Philadelphia kromosomskom pozitivnom kroničnom mijeloičnom leukemijom (Ph + CML-CP) u kroničnoj fazi u 24. tjednu. Stopa primarnog molekularnog odgovora (MMR) ima statistički značajnu prednost. Preliminarna analiza kliničke studije faze 3 ASCEMBL dosegla je primarnu krajnju točku. To Novartisu daje veću nadu da će dobiti novo odobrenje za lijek koji će se baviti razvojem rezistencije na lijekove i netolerancije u višelinijskom liječenju kronične mijeloične leukemije (CML).

ASCEMBL je multicentrična, otvorena, randomizirana klinička studija faze 3, koja ima za cilj usporediti terapijske učinke oralne terapije asciminibom i bosutinibom na odrasle pacijente s kroničnom fazom Ph + CML-CP. Studija je zaposlila 234 pacijenta s CML-om koji su liječeni s dva ili više inhibitora tirozin-kinaze (TKI), uključujući one koji nisu uspjeli ili nisu podnosili nedavno liječenje TKI-om. Pacijenti su nasumično podijeljeni u asciminib ili bosutinib oralno jednom dnevno. U 24. tjednu istraživači su procijenili smanjenje broja BCR-ABL gena u krvi pacijenta' kako bi definirali MMR.

Novartis nije podijelio konkretnije podatke, ali planira dostaviti podatke o ispitivanju na predstojeću medicinsku konferenciju i agencije za regulaciju lijekova. Američka FDA dodijelila je asciminib brzu kvalifikaciju. U lipnju ove godine, izvršni direktor Novartisa Vas Narasimhan rekao je da očekuje da će zahtjev za odobrenje lijeka predati u prvom tromjesečju 2021. godine.

Trenutno liječnici mogu birati između Novartisova Gleeveca i Tasigne, kao i konkurentskih lijekova BMS-a i Pfizera za liječenje pacijenata s Ph + CML-CP. Većina pacijenata je i dalje živa nakon 10 godina liječenja, ali napredovanje bolesti još uvijek je neizbježno. rizici od. Iako se pacijenti koji su otporni na početno liječenje mogu prebaciti na drugi TKI, mnoge odobrene terapije ciljaju isto mjesto vezanja ATP na ABL1 kinazi. Sličnost između ovih terapija znači da mutacije u jednoj regiji kinaze mogu učiniti više lijekova nedjelotvornima. Novartis razvija asciminib više nade da može ispuniti prazninu u trenutnim pristupima liječenju.

Asciminib je alosterički inhibitor koji se veže na miristoilno mjesto BCR-ABL1 proteina. BCR-ABL je fuzijski gen koji tvore onkogen c-ABL na ljudskom kromosomu 9 i nakupljeno područje prijelomnih točaka na kromosomu 22. Stvaranje BCR-ABL nastavit će aktivirati odgovarajuće tirozin kinaze i uzrokovati abnormalnu proliferaciju stanica, što je važan cilj za liječenje KML. Međutim, otkako je 2001. pokrenut prvi lijek male molekule imatinib (imatinib) koji cilja BCR-ABL, više od desetak mutacija poput T315I pronađeno je u njegovom cilju i razvila se rezistencija na lijek. Inhibitori druge generacije dasatinib i nilotinib imaju bolju učinkovitost i učinkoviti su protiv većine mutacija, ali su i dalje neučinkoviti protiv mutacija T315I. Nova generacija BCR-ABL inhibitora bosutiniba i dalje je neučinkovita protiv mutacije T315I i izazvat će nove mutacije.

Asciminib se razlikuje od trenutno odobrenih inhibitora ABL1 kinaze, jer se ne veže na mjesto vezanja ATP kinaze, već djeluje kao alosterični inhibitor, vežući se za prazan džep na mjestu u domeni kinaze. Džep obično zauzima miristoilirani N-kraj ABL1 (vidi sliku dolje). Vezujući se na mjesto miristoila, lijek može oponašati učinak miristata i vratiti inhibiciju aktivnosti kinaze. Zbog jedinstvene konformacije miristoilnog džepa, asciminib ima visoku selektivnost samo za ABL1 (i vjerojatno ABL2 kinazu), a cilja i prirodni i mutirani BCR-ABL1, uključujući mutanta T315I.

Prethodno prethodno istraživanje pokazalo je da je asciminib aktivan u bolesnika s HML-om koji su prethodno bili otporni na TKI ili imaju neprihvatljive nuspojave i koji su primili velik broj tretmana (uključujući pacijente koji nisu uspjeli u liječenju ponatinibom i imaju mutacije T315I). Uz to, asciminib u kombinaciji s imatinibom pokazao je obećavajuću početnu učinkovitost u bolesnika s KML-om koji su prethodno primili dva ili više TKI-a, razvili rezistenciju ili netoleranciju te imaju dobru sigurnost i podnošljivost.

U prvoj polovici ove godine Novartis Tasigna ostvarila je gotovo milijardu dolara prodaje, a Gleevec 617 milijuna dolara prihoda. Pfizer Bosulif također je ostvario prodaju od 213 milijuna dolara u prvoj polovici ove godine, što je porast od 20% u odnosu na isto razdoblje 2019. Ovi podaci pokazuju da je potražnja na tržištu za CML-om još uvijek nezadovoljena. Asciminib je trenutno u više kliničkih ispitivanja, nadajući se da će pomoći pacijentima s višelinijskom terapijom kroz CML. Ako Novartis može lansirati lijek kao povoljnu mogućnost liječenja prve linije, tada će se poslovne mogućnosti uvelike povećati.