Inhibitor Bristol-Myers Squibb JAK2 Inrebic odobrio EU

Bristol-Myers Squibb (BMS) nedavno je objavio da je Europska komisija (EK) izdala potpuno odobrenje za promet s Inrebicom (fedratinib), visoko selektivnim inhibitorom JAK2 za primarnu mijelofibrozu i policitemiju veru Post-mijelofibroza, primarna trombocitemija, odrasli pacijenti s mijelofibrozom, liječenje splenomegalije povezane s bolestima (povećanje slezene) ili simptoma, uključujući pacijente koji nisu primali inhibitore JAK (pacijenti koji nisu najemali inhibitor JAK) i pacijente koji su liječeni ruksolitinibom (Jakavi / Jakafi, ruxotinib, Novartis / Incyte oral JAK1 / JAK2 inhibitori) (bolesnici liječeni inhibitorima JAK).

Vrijedno je spomenuti da je Inrebic prvo novo liječenje mijelofibroze u Europi u posljednjih 10 godina, a ujedno će biti i prvo vlakno koštane srži koje nije uspjelo u liječenju ruksolitinibom, koje ne podnosi ruksolitinib ili se u početku liječi inhibitorima JAK. Jednom dnevno oralna terapija koja značajno smanjuje volumen slezene i teret simptoma u bolesnika s morfologijom. U posljednjih deset godina ruxolitinib se nije koristio za liječenje bolesnika s uznapredovalom mijelofibrozom. Ovu rijetku bolest koštane srži karakteriziraju slabost i splenomegalija.

Inrebića je stekla kupnja Xinjija od Bristol-Myers Squibb&br. 39; 74 milijarde američkih dolara. U kolovozu 2019. američka FDA odobrila je Inrebića za upotrebu u srednjem riziku-2 i visokorizičnom (srednjem-2 / visokorizičnom) primarnom ili sekundarnom (post-policitemija ili post-esencijalna trombocitemija) liječenje koštane srži bolesnici s fibrozom. Inrebic je odobren postupkom preispitivanja prioriteta FDA&# 39, a prethodno je dobio oznaku lijeka siroče. Uz to, Inrebić je također odobrila Kanada.

Mijelofibroza je ozbiljna bolest koštane srži koja uništava normalnu proizvodnju krvnih stanica u tijelu' Ovim odobrenjem Inrebic je prvi novi lijek za mijelofibrozu koji je odobrila američka FDA u proteklom desetljeću, a pacijentima će pružiti novu mogućnost oralnog liječenja jednom dnevno. FDA je 2011. odobrila inhibitor JAK1 / JAK2 Novartis / Incyte' Jakafi (ruxolitinib) i postao prvi lijek za liječenje mijelofibroze, koji se uzimao oralno dva puta dnevno.

Treba imati na umu da su podaci o receptima za lijek tvrtke Inrebic&popraćeni upozorenjem u crnoj kutiji, koje ukazuje na rizik od ozbiljne i fatalne encefalopatije (oštećenje ili disfunkcija mozga), uključujući Wernicke' s. U kliničkim ispitivanjima, 1,3% (n=8/608) pacijenata koji su primali liječenje Inrebicom razvilo je ozbiljnu encefalopatiju, od kojih je 0,16% (n=1/608) umrlo. Wernicke' s encefalopatija je neurološka hitnost uzrokovana nedostatkom tiamina (vitamin B1). Svi pacijenti trebaju biti testirani na razinu tiamina prije početka liječenja Inrebicom i povremeno tijekom liječenja. Pacijenti s nedostatkom tiamina ne mogu započeti liječenje; tiamin treba nadopuniti prije liječenja. Ako se sumnja na encefalopatiju, terapiju Inrebicom treba odmah prekinuti i započeti parenteralni tiamin. Nadgledajte dok simptomi ne nestanu ili se poboljšaju i dok se razina tiamina ne normalizira.

Ovo odobrenje temelji se na rezultatima studije JAKARTA i JAKARTA2. Istražiteljica ove dvije studije, dr. Claire Harrison, dr. Med., Profesorica hematologije na Guy and St Thomas National Health Trust u Londonu, rekla je:" Mijelofibroza je ozbiljna bolest koštane srži koja ljude obično oslabi. Postoji samo jedan odobreni režim liječenja. Klinički podaci pokazuju da liječenje lijekom Inrebic rezultira klinički značajnim smanjenjem volumena slezene i simptoma u bolesnika koji su podvrgnuti liječenju ruxolitinibom i koji su napredovali ili još nisu primili JAK inhibitor. U Europskoj uniji, otprilike svakih 10 godina godišnje, jednom od 10.000 ljudi dijagnosticira se mijelofibroza, a današnje odobrenje pruža važnu novu mogućnost za pacijente koji još uvijek hitno trebaju nove terapije."

Inrebićev razvojni projekt sastoji se od više studija (uključujući kliničku studiju faze III JAKARTA i kliničku studiju faze II JAKARTA2). Ukupno je 608 pacijenata primilo najmanje jedan tretman (raspon doza: 30 mg do 800 mg), od čega 459 slučajeva bolesnika s mijelofibrozom, uključujući 97 pacijenata koji su prethodno primali Jakafijev tretman.

Odobrenje EU-a temelji se na rezultatima studija JAKARTA i JAKARTA2. JAKARTA je randomizirana, placebo kontrolirana studija na 289 bolesnika s primarnom ili sekundarnom mijelofibrozom koji prethodno nisu liječeni inhibitorima JAK. Procijenio je dvije doze (400 mg i 500 mg) Inrebica nasuprot učinkovitosti i sigurnosti placeba. Rezultati su pokazali da je nakon završetka šestog ciklusa liječenja, 37% (n=35/96) bolesnika u skupini s dozom Inrebic 400 mg imalo smanjenje ≥35% volumena slezene u odnosu na početno stanje i 40% (n=36/89) bolesnici su imali ukupne simptome mijelofibroze. Rezultati su poboljšani za ≥50% u odnosu na početnu vrijednost, a skupina koja je primala placebo iznosila je 1% (n=1/96) i 9% (n=7/81), a podaci bili su statistički značajno različiti (oba p<>

JAKARTA2 je jednokračno otvoreno ispitivanje provedeno na 97 bolesnika s primarnom ili sekundarnom mijelofibrozom koji su prethodno liječeni Jakafijem radi procjene učinkovitosti i sigurnosti lijeka Inrebic (početna doza 400 mg). Rezultati su pokazali da je liječenje lijekom Inrebic pokazalo klinički značajnu stopu odgovora. Među bolesnicima s namjerom liječenja (ITT, n=97), 31% bolesnika imalo je smanjenje volumena slezene ≥35% nakon šestog ciklusa liječenja. Od tih 97 pacijenata, 79 (81%) je zadovoljilo uže Jakafijeve kriterije otpora ili netolerancije. U ovoj je skupini udio bolesnika s smanjenjem volumena slezene ≥35% na kraju 6. ciklusa iznosio 30% (95% CI: 21, 42), što je bilo u skladu sa stopom odgovora primijećenom u ITT populaciji. Uz to, u populaciji ITT (95% CI: 18, 37) i bolesnika uključenih u analizu kriterija stenoze (95% CI: 17, 39), udio bolesnika sa stopom remisije simptoma ≥ 50% iznosio je 27%.

Molekularna struktura fedratiniba (izvor slike: Wikipedia)

Aktivni farmaceutski sastojak Inrebića je fedratinib, koji je oralni inhibitor kinaze, aktivan protiv divljeg tipa i mutacijom aktivirane Janus-ove kinaze 2 (JAK2) i FMS-slične tirozin kinaze 3 (FLT3). fedratinib je selektivni inhibitor JAK2. U usporedbi s članovima obitelji JAK1, JAK3 i TYK2, ima veći inhibicijski učinak na JAK2. Abnormalna aktivacija JAK2 povezana je s mijeloproliferativnim tumorima (MPN), uključujući mijelofibrozu i policitemiju veru.

U staničnim modelima koji izražavaju mutacije za aktiviranje JAK2 ili FLT3, fedratinib može smanjiti fosforilaciju signalnih pretvarača i aktivatora transkripcije (STAT3 / 5), inhibirati proliferaciju stanica i inducirati apoptotsku staničnu smrt. U mišjem modelu mijeloproliferativne bolesti koju je pokretao JAK2V617F, fedratinib je blokirao fosforilaciju STAT3 / 5, poboljšao preživljavanje i poboljšao simptome povezane s bolestima, uključujući leukopeniju, hematokrit, splenomegaliju i fibrozu.