Amgen Sotorasib ima snažnu djelotvornost u liječenju kras G12C mutant raka pluća (NSCLC)

Amgen je nedavno objavio rezultate kliničke studije CodeBreaK 100 faze 2 ne-malog stanica raka pluća (NSCLC) kohorte na 21. U ovu kohortu bilo je uključeno ukupno 126 bolesnika s uznapredovalim NSCLC-om s mutacijom KRAS G12C. Prije ispitivanja, 81% bolesnika napredovalo je nakon primanja kemoterapije na bazi platine i imunoterapije PD-1/L1, a preostali bolesnici napredovali su nakon jedne od terapija. U ovom ispitivanju, pacijenti su uzimali sotorasib slično, 960 mg jednom dnevno.

Sotorasib je KRASG12C inhibitor koji se trenutno pregledava u Sjedinjenim Američkim Državama i Europi za liječenje prethodno liječenih odraslih bolesnika s KRAS G12C mutacijom, lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om. Rezultati objavljeni na ovom sastanku su iz prvog završenog ključnog ispitivanja faze 2 INHIBITORA KRASG12C u liječenju NSCLC-a, s medijanom vremena praćenja od više od jedne godine (datum smanjenja podataka je 1. prosinca 2020., medijan vremena praćenja 12,2 mjeseca).

Podaci pokazuju da u uznapredovalih NSCLC bolesnika s MUTACIJOM KRAS G12C koji su prethodno primali kemoterapiju i/ili imunoterapiju PD-1/PD-L1 za liječenje uznapredovalog NSCLC-a, sotorasib pokazuje trajnu anti-tumorsku aktivnost i pozitivne koristi. Karakteristike rizika: potvrđen cilj Stopa odgovora (ORR) iznosila je 37,1%, stopa kontrole bolesti (DCR) 80,6%, a medijan trajanja odgovora (DOR) 10 mjeseci.

Vrijedi spomenuti da je sotorasib prvi KRASG12C inhibitor koji pokazuje preživljenje bez progresije bolesti (medijan PFS-a: 6,8 mjeseci) u ispitivanju faze 2, što je usporedivo s mutacijom KRAS G12C u bolesnika s uznapredovalim NSCLC-om koji su prethodno primili terapiju Rezultati rane faze I bili su dosljedni.

Nakon liječenja sotorasibom, više od 80% bolesnika postiglo je kontrolu bolesti, uključujući 3 slučaja potpune remisije i 43 slučaja djelomične remisije. Medijan najbolje stope smanjenja tumora za sve bolesnike s remisijom (n=46) bio je 60%. Medijan vremena od početka liječenja do postizanja objektivne remisije bio je 1,4 mjeseca.

U istraživačkoj analizi, poticanje odgovora tumora na sotorasib uočeno je u nizu podskupina biomarkera, uključujući bolesnike s negativnim ili niskim razinama ekspresije PD-L1 i bolesnike s mutacijama STK11. Ova ko-mutacija povezana je s lošom prognozom bolesnika s NSCLC-om koji primaju inhibitore kontrolnih točaka i kemoterapiju.

Sotorasib ima dobar profil rizika koristi, a većina štetnih događaja povezanih s liječenjem (TRAE) su blagi do umjereni (stupanj 1 ili 2) i nema smrtnih slučajeva povezanih s liječenjem. Dvadeset i pet bolesnika (19,8%) razvijeni TRAE stupnja 3 i samo 1 bolesnik (0,8%) razvijeni TRAE stupnja 4. Najčešće prijavljeni TRAE (bilo koji stupanj) bili su proljev (31,0%), mučnina (19,0%), povišena alanina aminotransferaza (15,1%) i povišena aspartat aminotransferaza (15,1%). TRAE je uzrokovao samo 7,1% bolesnika da prestanu liječenje.

Dr. David M. Reese, izvršni potpredsjednik Amgen R&D-a, izjavio je: "Pacijenti s uznapredovalim NSCLC-om koji nisu uspjeli u liječenju prve linije suočavaju se s iznimno lošim rezultatima pod ograničenim mogućnostima liječenja. Amgen radi na promjeni ove situacije. KRA je cilj. Nakon 40 godina istraživanja znanstvenika i istraživača u svijetu, vrlo smo zadovoljni što je sotorasib uspješno pokazao brz, dubinski i trajan odgovor u ovoj rekordnoj studiji registracije faze 2. Ponosni smo što sotorasib ima potencijal postati prva ciljana terapija odobrena za te pacijente."

Rak pluća nemalih stanica (NSCLC) najčešća je vrsta raka pluća, koja čini 80%-85% svih slučajeva raka pluća, a većina bolesnika (66%) imaju uznapredovalu ili metastatsku bolest u vrijeme početne dijagnoze. KRAS G12C jedna je od najčešćih mutacija vozača u NSCLC-u. Oko 13% bolesnika s NSCLC-om ima MUTACIJE KRAS G12C. Za pacijente s KRAS G12C mutantom NSCLC koji nisu uspjeli u liječenju prve linije, mogućnosti liječenja druge linije su vrlo ograničene i postoje vrlo visoke neispunjene medicinske potrebe. Za druge linije KRAS G12C mutant NSCLC bolesnika, trenutna terapija nije učinkovita, sa stopom remisije od 9-18%, i medijanom preživljenja bez progresije bolesti (PFS) od samo oko 4 mjeseca. Trenutno ne postoji odobrena ciljana terapija KRAS G12C.

Sotorasib je prvi KRAS G12C inhibitor koji ulazi u klinički razvoj. Sada, lijek ima potencijal da bude prva ciljana terapija odobrena za liječenje uznapredovalih NSCLC bolesnika s KRAS G12C mutacijama.

Na temelju rezultata ispitivanja CodeBreaK 100 skupine bolesnika NSCLC- a, Amgen je u prosincu 2020. podnio marketinški zahtjev za sotorasib američkoj FDA i EU EMA-i za liječenje prethodno liječenih MUTACIJA KRAS G12C, lokalno uznapredovalih ili metastatskih NSCLC odraslih bolesnika . Od tada, tvrtka je sukcesivno predala prijave za uvrštenje u Australiju, Brazil, Kanadu i Veliku Britaniju. Trenutno tvrtka surađuje s globalnim regulatornim agencijama kako bi se sotorasib što prije donio pacijentima. U prosincu 2020. američka FDA odobrila je i oznaku sotorasib breakthrough drugation (BTD).

Trenutno, Amgen provodi globalnu fazu 3 randomizirano, pozitivno kontrolirano ispitivanje (CodeBreaK 200), uspoređujući sotorasib s kemoterapijom docetaksela u bolesnika s KRAS G12C mutantom NSCLC.

Kemijska struktura Sotorasiba (AMG510) (izvor slike: selleck.cn)

KRAS je jedan od prvih otkrivenih onkogena. Mutacije su prisutne u otprilike jednoj četvrtini ljudskih tumora. To je jedna od najjasnijih meta u području razvoja onkoloških lijekova. Nažalost, unatoč obećavajućim izgledima, KRAS već dugo gotovo ne može osvojiti. To je zato što je protein bezlična, gotovo sferna struktura bez očitih mjesta vezanja i teško je sintetizirati ciljano mjesto vezanja. I inhibirati aktivni spoj. U ovom trenutku, KRAS je postao sinonim za cilj "bez lijeka" u području onkološkog istraživanja i razvoja lijekova.

Sotorasib (AMG 510) jedan je od prvih inhibitora malih molekula koji je uspješno ciljao KRAS i ušao u ljudski klinički razvoj. Može ciljati KRAS protein koji nosi mutaciju G12C. Sotorasib posebno i nepovratno inhibira svoju pro-proliferation aktivnost zaključavanjem G12C mutant KRAS proteina u neautoriranom stanju vezanja BDP-a.

Razvojem sotorasiba, Amgen je preuzeo jedan od najtežih izazova u istraživanju raka u posljednjih 40 godina. Sotorasib je prvi KRASG12C inhibitor koji je ušao u kliniku. Trenutno, CodeBreaK, najopsežniji klinički projekt, istražuje se u 10 kombinacija lijekova na pet kontinenata u svijetu. U nešto više od 2 godine projekt CodeBreaK utemeljao je i najdublji i najveći skup kliničkih podataka do sada, a proučavao je više od 700 pacijenata s 13 vrsta tumora.