Istraživanje raka: Dijeta bogata mastima može uzrokovati tumore normalnih stanica jetre

Hepatocelularni karcinom (HCC) najčešća je vrsta kroničnog karcinoma jetre u odraslih i najčešći uzrok smrti u bolesnika s cirozom jetre. Javlja se u okružju kronične upale jetre i u visokoj je korelaciji s kroničnom virusnom infekcijom hepatitisa (hepatitis B ili C), alkoholom ili toksinima (poput aflatoksina). Određene bolesti, poput hemokromatoze i nedostatka α1-antitripsina, također mogu značajno povećati rizik od razvoja hepatocelularnog karcinoma. Pretilost, dijabetes i s njima povezani bezalkoholni steatohepatitis (NASH) rastući su faktori rizika za hepatocelularni karcinom (HCC).

Na temelju toga, profesorica Sarah-Maria Fendt iz Laboratorija za stanični metabolizam i regulaciju metabolizma Centra za biologiju raka VIB-KU Leuven vodila je tim da karakterizira metabolički odgovor uzrokovan dostupnošću visokih masnoća u jetri prije razvoja bolesti . Nakon kratkotrajne prehrane s visokim udjelom masti, zdravi su miševi pod drugim uvjetima pokazali veći unos glukoze u jetru u usporedbi s miševima na kontrolnoj prehrani, a doprinos glukoze aktivnostima serina i piruvat karboksilaze povećao se. Srodni rezultati istraživanja objavljeni su na mreži u časopisu Cancer Research s naslovom" Masnoća inducira metabolizam glukoze u ne-transformiranim stanicama jetre i potiče tumorigenezu jetre" ;.

Istraživači su križali gojazne miševe Irela s Lysm-Cre miševima kako bi stvorili miševe s nefunkcionalnom mijeloidnom linijom IRE1α. Dvodnevni miševi IRE1α-KO i miševi divljeg tipa (WT) ubrizgavani su potkožno sa streptozotocinom (STZ), a muški miševi su na početku hranjeni hranom s visokim udjelom masti, saharoze i kolesterola (Western Diet, WD) . 4 tjedna do 21 tjedna. Kontrolni mijeloid IRE1α-KO i miševi divljeg tipa primali su PBS injekcije i hranjeni su odgovarajućom kontrolnom prehranom. Ti su miševi procijenjeni na pretilost, dijabetes, NASH i HCC. Populacija makrofaga jetre procijenjena je subpopulacijama makrofaga odvojenih FACS protočnom citometrijom i RNA sekvenciranjem. Rezultati studije pokazali su da je injekcija STZ i WD dovela do poremećene tolerancije na glukozu, uznapredovalog NASH s fibrozom i stvaranjem HCC. U usporedbi s WT miševima, usprkos sličnom stupnju steatoze i upale jetre, mieloidni IRE1α-KOSTZ miševi pokazali su nižu razinu glukoze u krvi natašte na početku hranjenja WD-om, poboljšanu toleranciju glukoze i oslabljeni nakon 17 tjedana hranjenja WD-om Razvoj HCC-a. Transkriptomska analiza Kupffer stanica WT jetre, makrofaga i monocita otkrila je fenotipske promjene ovih podtipova stanica tijekom razvoja NASH-HCC. Kupffer stanice i makrofagi jetre izolirani od miševa s nedostatkom mijeloida IRE1α pokazali su dolje regulirane putove uključene u aktivaciju imunološkog sustava i metaboličke putove (samo u Kupffer stanicama), dok su putevi uključeni u diobu stanica i metabolizam U mocitima je pojačano regulirano. Te se transkripcijske razlike umanjuju tijekom razvoja NASH-HCC.

Utvrđeno je da je injekcija STZ i WD dovela do oštećenja tolerancije na glukozu, uznapredovalog NASH s fibrozom i stvaranjem HCC. U usporedbi s WT miševima, usprkos sličnom stupnju steatoze i upale jetre, mieloidni IRE1α-KOSTZ miševi pokazali su nižu razinu glukoze u krvi natašte na početku hranjenja WD-om, poboljšanu toleranciju glukoze i oslabljeni nakon 17 tjedana hranjenja WD-om Razvoj HCC-a. Transkriptomska analiza Kupffer stanica WT jetre, makrofaga i monocita otkrila je fenotipske promjene ovih podtipova stanica tijekom razvoja NASH-HCC. Izolirane Kupffer stanice i makrofagi jetre od miševa s delecijom mijeloida IRE1α pokazali su da su putovi povezani s aktivacijom imunološkog sustava i metabolički putovi regulirani prema dolje (samo u Kupffer stanicama), dok su putevi povezani s diobom stanica i metabolizmom u mocitima povećani.

Daljnja istraživanja otkrila su da u usporedbi s kontrolnom prehranom miševa izloženih karcinomima jetre, prehrana bogata mastima može poboljšati stvaranje HCC. Bez obzira na prehrambenu pozadinu, promjene u metabolizmu glukoze u svim mišjim tumorima bile su slične onima koje su pronađene u jetri miševa izloženih nepreobraženoj masti. Međutim, kod tumora na dijeti s visokim udjelom masti i tkiva jetre na ne-tumorskoj prehrani s visokim udjelom masti povećani su specifični tipovi lipida. Ova otkrića ukazuju da masnoća može inducirati metaboličke promjene posredstvom glukoze u netransformiranim stanicama jetre, slične onima koje se nalaze u HCC. Izloženost palmitatu potiče proizvodnju reaktivnih vrsta kisika i posljedični unos glukoze i lučenje laktata u stanicama jetre i stanicama raka jetre.

Istraživači su također otkrili da je s obzirom na HF / HS prehranu pojava karcinoma jetre bila vrlo ubrzana, jer je 85% L.G6pc - / - miševa razvilo više tumora jetre nakon 9 mjeseci, od čega je 70% klasificirano kao HCA i 30 % je klasificirano kao HCC. Razvoj tumora povezan je s visoko izraženim malignim biljezima karcinoma jetre, naime alfa-fetoproteinom, Glipikanom 3 i β-kateninom. Uz to, L.G6pc - / - jetra pokazala je gubitak supresora tumora. Zanimljivo je da se L.G6pc - / - steatoza očituje kao slabo upalno stanje, koje nije tako očito kao kod divljeg tipa jetre. To je povezano s nedostatkom epitelno-mezenhimske tranzicije i fibroze, dok HCA / HCC pokazuje djelomičnu epitelno-mezenhimsku tranziciju u odsutnosti povećanja TGF-β1. U HCA / HCC, glikolizu karakterizira očigledna ekspresija PK-M2, smanjenje mitohondrijskog OXPHOS-a i smanjenje piruvata u mitohondrije, što potvrđuje" Warburg-like" fenotip. Te metaboličke promjene dovode do smanjenja antioksidativne obrambene sposobnosti, autofagije i kroničnog stresa endoplazmatskog retikuluma u jetri i tumorima L.G6pc - / -. Zanimljivo je da se autofagija reaktivira u HCA / HCC.