eprenetapopt + venetoclax + Azacitidin u liječenju TP53 mutirane akutne mijeloične leukemije (AML): potpuna remisija od 37%!

Aprea Therapeutics nedavno je objavila da je kliničko ispitivanje faze 1/2 koje ocjenjuje eprenetapopt (APR-246) u kombinaciji svenetoklaksai azacitidin za prvu liniju liječenja pacijenata s akutnom mijeloičnom leukemijom (AML) mutacijom TP53 dosegli su unaprijed određenu primarnu krajnju točku stope potpunog odgovora (CRR).

eprenetapopt je lijek male molekule za koji je dokazano da vraća mutirani i inaktivirani protein p53 u konformaciju i funkciju p53 divljeg tipa, reaktivira ga i izaziva programiranu staničnu smrt u stanicama raka čovjeka.

U 30 pacijenata čija se učinkovitost može procijeniti u vrijeme analize podataka, CRR je bio 37%, a sveobuhvatna stopa odgovora (CR/CRi) potpune remisije (CRi) s CR + hematološkim nepotpunim oporavkom bila je 53 %. Pokus je dosegao primarnu krajnju točku učinkovitosti CRR-a, koja se temelji na dvostupanjskom dizajnu Simona [GG-a]. Do trenutka presretanja podataka, još uvijek ima 11 pacijenata koji se i dalje liječe i nastavljaju pratiti radi sigurnosti i učinkovitosti.

Tvrtka planira razgovarati o skupu podataka s američkom Upravom za hranu i lijekove (FDA) u drugoj polovici 2021. godine, a očekuje se da će podatke o ispitivanjima objaviti na budućim znanstvenim ili medicinskim konferencijama.

Eyal Attar, dr. Med., Glavni medicinski službenik Aprea Therapeutics, rekao je:" Vrlo smo zadovoljni rezultatima kombinirane terapije prerenetapota, venetoklaksa i azacitidina u ovoj vrlo teško liječivoj populaciji mutacije AML TP53. Ovo je ozbiljna neispunjena medicinska potreba. Zadovoljna populacija pacijenata. Nakon što je FDA nedavno odobrila Fast Track Designation (FTD) i Orphan Drug Designation (ODD), ti podaci dodatno pokazuju potencijal eprenetapopta u liječenju mijeloidnih malignih bolesti."

Molekularna struktura APR-426

Akutna mijeloična leukemija (AML) najčešća je vrsta leukemije odraslih osoba i ima najveću učestalost u ljudi starijih od 60 godina. Bolest je karakterizirana abnormalnom, nezrelom proliferacijom bijelih krvnih stanica, koja narušava proizvodnju normalnih krvnih stanica. AML može biti nova, može biti sekundarna u odnosu na napredovanje drugih bolesti krvnog sustava ili može biti uzrokovana različitim prethodnim zloćudnim bolestima liječenim kemoterapijom ili radioterapijom. Prognoza sekundarne AML je lošija od prognoze nove AML. Mutacije TP53 povezane su s lošom općom prognozom. Oko 20% novootkrivenih pacijenata s AML-om, više od 30% pacijenata s AML-om povezanih s liječenjem i 70-80% pacijenata sa složenim kariotipima ima mutacije TP53.

Gen supresor tumora p53 najčešći je mutantni gen u ljudskim tumorima, koji čini oko 50% humanih tumora. Ove su mutacije obično povezane s rezistencijom na lijekove protiv raka i lošim općim preživljavanjem te predstavljaju veliku neispunjenu medicinsku potrebu u liječenju raka.

eprenetapopt (APR-246) je mala molekula koja može vratiti aktivnost mutiranog p53 i izazvati apoptozu. eprenetapopt je predlijek koji se može pretvoriti u aktivni spoj metilen kinuklidinon (MQ), koji je Michaelov receptor koji se veže za mutantni p53 putem cisteina i obnavlja divlju vrstu konformacije i funkciju p53. Pokazalo se da eprenetapopt reaktivira mutirani i inaktivirani protein p53, čime izaziva programiranu smrt stanica raka čovjeka.

eprenetapopt mehanizam djelovanja

eprenetapopt je uočio predkliničko protutumorsko djelovanje kod različitih vrsta solidnih karcinoma i raka krvi, uključujući mijelodisplastični sindrom (MDS), akutnu mijeloičnu leukemiju (AML) i rak jajnika. Osim toga, uočeno je da eprenetapopt ima snažan sinergistički učinak s tradicionalnim lijekovima protiv raka (kao što je kemoterapija), kao i s novijim lijekovima protiv raka na osnovi mehanizama i inhibitorima imuno-onkoloških kontrolnih točaka.

Uz pretklinička ispitivanja, dovršen je klinički projekt faze 1/2, koji je potvrdio da eprenetapopt ima dobru sigurnost, biološki i potvrdio klinički odgovor kod hematoloških zloćudnih tumora i solidnih tumora s mutacijom gena TP53. Ključno kliničko ispitivanje 3. faze eprenetapopta u kombinaciji s AZA-om za prvu liniju liječenja mutiranog MD53 TP53 završeno je, ali primarna statistička krajnja točka potpune remisije nije postignuta. Trenutno su u tijeku druga klinička ispitivanja eprenetapopta za liječenje hematoloških zloćudnih tumora i solidnih tumora.

U Sjedinjenim Državama FDA je odobrila eprenetapopt probojnu oznaku lijeka (BTD), oznaku lijeka siročadi (ODD) i ubrzanu oznaku (FTD) za liječenje MDS -a. Osim toga, FDA je također odobrila eprenetapopt ODD i FTD za liječenje AML -a. U Europi je Europska agencija za lijekove (EMA) također odobrila eprenetapopt oznaku lijeka siročadi za liječenje MDS -a i AML -a.

Uz eprenetapopt, Aprea također ima lijek APR-548, koji je nova generacija reaktivatora male molekule p53, koji pokazuje visoku oralnu bioraspoloživost u stanicama mutanata raka mutacije TP53, te ima povećanu učinkovitost u usporedbi s eprenetapoptom. Učinkovit je i pokazao je inhibiciju rasta tumora in vivo nakon oralne primjene na miševima koji nose tumor.