Inhibitor Tibsovo: Liječeći pacijente s IDH1 mutacijama, CStone Pharmaceuticals je u Kinu uveo 3 milijarde juana!

Servier Pharmaceuticals, američka komercijalna tvrtka Servier, nedavno je objavila da je američka Uprava za hranu i lijekove (FDA) odobrila novu indikaciju za ciljani lijek protiv raka Tibsovo (ivosidenib): za liječenje prethodno primljenih lijekova, odrasli pacijenti s lokalno napredovanjem ili metastatske mutacije kolangiokarcinoma (CCA) u izocitrat dehidrogenazi-1 (IDH1).

Ova je naznaka odobrena kroz postupak pregleda prioriteta. Vrijedno je spomenuti da je Tibsovo prva i jedina ciljana terapija odobrena za IDH1 mutirane pacijente s holangiokarcinomom koji su prethodno bili liječeni. Prije odobrenja Tibsova&nije odobrena sustavna terapija za IDH1 mutirani holangiokarcinom. Za napredne pacijente dostupni su režimi kemoterapije vrlo ograničeni. Ovo odobrenje donosi novu nadu zajednici kolangiokarcinoma i pružit će pacijentima prijeko potreban novi plan liječenja. Što se tiče lijekova, preporučena doza Tibsova je 500 mg, jednom dnevno, sa ili bez hrane, sve dok bolest ne napreduje ili ne dođe do neprihvatljive toksičnosti.

Istoga dana, FDA je također odobrila Oncomine Dx Target Test tvrtke Thermo Fisher Scientific kao popratni dijagnostički proizvod Tibsova. Oncomine Dx Target Test je proizvod nove generacije sekvenciranja (NGS). Ovo odobrenje proširuje kliničku primjenu ispitivanog proizvoda. Može se koristiti za identifikaciju pacijenata s IDH1 mutacijama u holangiokarcinomu. Ti pacijenti mogu imati koristi od liječenja Tibsovom. blagotvorno.

David K. Lee, izvršni direktor Servier Pharmaceuticals, rekao je:&"Servier je bio predan istraživanju ogromnog potencijala inhibiranja mutiranih IDH enzima kao nove metode za liječenje raka s visokim neispunjenim medicinskim potrebama, uključujući holangiokarcinom. S ponosom donosimo pacijentima prvu i jedinu ciljanu terapiju za prethodno liječeni IDH1 mutirani kolangiokarcinom. Zahvaljujemo pacijentima, njegovateljima, istraživačima i istraživačima koji su postigli ovo postignuće sudjelovanjem u istraživačkom timu kliničkih ispitivanja ClarIDHy."

Tibsovo je prvi takve vrste, selektivan, snažan oralni ciljani inhibitor za karcinom mutacije IDH1 koji je razvila tvrtka Agios Pharmaceuticals. IDH1 je metabolički enzim čije su genske mutacije prisutne u raznim tumorima, uključujući akutnu mijeloičnu leukemiju (AML), kolangiokarcinom i gliom.

Krajem lipnja 2018. CStone Pharmaceuticals potpisao je s Agiosom ekskluzivni ugovor o suradnji i licenciranju te je dobio ekskluzivna prava Tibsova&u Velikoj Kini. CStone Pharmaceuticals bit će odgovorni za klinički razvoj i komercijalizaciju Tibsovo&za hematološke i solidne indikacije tumora u Velikoj Kini.

U srpnju 2018. američka FDA odobrila je Tibsovo za uporabu u odraslih pacijenata s recidivom ili refraktornom akutnom mijeloičnom leukemijom (R/R AML) s IDH1 mutacijom potvrđenom ispitnom metodom (popratni dijagnostički komplet IDT1 Abbott RealTime). Ovo odobrenje čini Tibsovo prvim lijekom kojeg je FDA odobrila za liječenje IDH1 mutantne R/R AML.

U prosincu 2020. Servier je postigao dogovor s Agiosom o preuzimanju Agiosa' onkološkog poslovanja za 2 milijarde USD, pokrivajući njegove komercijalne, kliničke i onkološke lijekove u fazi istraživanja. Prodaja je od velikog značaja za Agios i važna je transformacija strateške prilagodbe.

kemijska struktura ivosideniba

Odobrenje ove nove indikacije temelji se na podršci podataka iz globalne faze 3 ClarIDHy ispitivanja. Ovo je prvo i jedino randomizirano ispitivanje faze 3 provedeno na bolesnicima s prethodno liječenim IDH1 mutiranim holangiokarcinomom. Ovi pacijenti uključeni u skupinu prethodno su doživjeli progresiju bolesti nakon što su primili jednu ili dvije sistemske terapije. U studiji su pacijenti nasumično raspoređeni u omjeru 2: 1 na liječenje Tibsovom (500 mg, jednom dnevno) ili placebom. Pacijentima u skupini koja je primala placebo bilo je dopušteno unakrsnu uporabu liječenja Tibsovom kada je zabilježen napredak snimanja. Primarna krajnja točka ispitivanja je: preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) utvrđeno neovisnom radiološkom procjenom. Sekundarne krajnje točke uključuju: PFS koji je ocijenio istraživač, sigurnost i podnošljivost, ukupnu stopu odgovora (ORR), ukupno preživljenje (OS), trajanje odgovora (DOR), farmakokinetiku, farmakodinamiku i kvalitetu života.

Do 31. svibnja 2020. randomizirano je ukupno 187 pacijenata, od čega je 126 pacijenata bilo u skupini Tibsovo, a 61 bolesnik u skupini koja je primala placebo. Četrdeset i tri pacijenta (70,5%) koji su bili randomizirani za liječenje placebom prešli su otvorenu terapiju Tibsovo nakon snimanja progresije bolesti i slijepljenja.

Rezultati su pokazali da je studija dosegla primarni cilj: U usporedbi s placebo skupinom, skupina Tibsovo imala je statistički značajno poboljšanje preživljavanja bez progresije bolesti (medijan PFS: 2,7 mjeseci u odnosu na 1,4 mjeseca; HR=0,37; 95% CI: 0,25-0,54; p< 0,0001).="" procijenjene="" stope="" preživljavanja="" bez="" progresije="" u="" terapijskoj="" skupini="" tibsovo="" u="" 6="" i="" 12="" mjeseci="" bile="" su="" 32%="" odnosno="" 22%,="" dok="" nijedan="" pacijent="" u="" placebo="" skupini="" nije="" imao="" progresiju="" bolesti="" ili="" je="" umro="" nakon="" 6="">

Konačna analiza objavljena u siječnju ove godine pokazala je da su, u usporedbi s placebom, pacijenti u terapijskoj skupini Tibsovo pokazali poboljšanje sekundarne krajnje točke OS, ali nije dosegao statističku značajnost. Specifični podaci su: medijan OS pacijenata u liječenoj skupini Tibsovo bio je 10,3 mjeseca, a medijan OS pacijenata u placebo skupini 7,5 mjeseci (HR=0,79; 95%CI: 0,56-1,12; jednostrani p=0,093) . Podaci OS -a nisu se prilagodili za crossover (od placebo skupine do skupine Tibsovo).

Vrijedno je spomenuti da klinički protokol propisuje da pacijenti koji primaju placebo mogu prijeći na liječenje Tibsovom kad bolest napreduje. Zapravo, veliki udio pacijenata (70,5%) u placebo skupini prešao je na liječenje Tibsovom. Prema modelu RPSFT, unaprijed navedeni rezultati analize unakrsne prilagodbe pokazali su da je medijan OS pacijenata u placebo skupini bio 5,1 mjesec (HR=0,49, 95%CI 0,34-0,70, jednostrani p< 0,0001)="" .="" sigurnost="" uočena="" u="" studiji="" u="" skladu="" je="" s="" prethodno="" objavljenim="">