Selektivni inverzni agonist serotonina Nuplazid ima značajan učinak u fazi 3 ---- 2/2

Studija HARMONY uključivala je 12-tjedno otvoreno stabilizacijsko razdoblje tijekom kojega su pacijenti s DRP-om počeli primati terapiju Nuplazidom (34 mg, jednom dnevno). U otvorenom razdoblju, među prihvatljivim pacijentima (n=351), većina (61,8%, n=271) dosegla je unaprijed određene kriterije dugoročnog odgovora na liječenje u 8. i 12. tjednu, te je ušla u dvostruki 26-tjedni period Slijepo nasumično razdoblje kašnjenja. Bolesnici koji su ušli u dvostruko slijepu slučajnu karencu (n=271) nasumično su raspoređeni u omjeru 1: 1 i nastavili su uzimati Nuplazid (34 mg, jednom dnevno, n=105) ili su prešli na placebo (112). Praćenje liječenja trajalo je 26 tjedana ili do ponavljanja psihoze.

Prema preporukama neovisnog odbora za nadzor sigurnosti podataka iz ispitivanja, studija HARMONY prerano je prekinuta zbog pozitivne učinkovitosti pokazane u unaprijed planiranoj privremenoj analizi. Studija je dosegla primarnu krajnju točku: u dvostruko slijepom randomiziranom razdoblju odvikavanja, u usporedbi s prelaskom na placebo, nastavak liječenja Nuplazidom značajno je smanjio rizik od ponavljanja psihoze za 2,8 puta (omjer rizika [HR]=0,35, bilateralni p=0,005; Jednostrano p=0,0023). Konkretno, tijekom dvostruko slijepog slučajnog razdoblja odvikavanja, 28% (28/99) pacijenata u placebo skupini imalo je psihotični relaps, dok je samo 13% (12/95) iz skupine Nuplazid imalo psihotični recidiv. Studija je također dosegla sekundarni cilj: U usporedbi s placebom, Nuplazid je značajno smanjio udio pacijenata koji su prekinuli ispitivanje iz bilo kojeg razloga za 2,2 puta (HR=0,45, obostrani p=0,005; jednostrani p=0,0024). U unaprijed specificiranoj analizi, Nuplazid nije bio povezan s kognitivnim padom mjerenim mini pregledom mentalnog stanja (MMSE) ili pojavom ili pogoršanjem motoričkih simptoma mjereno pomoću ljestvice ekstrapiramidalnih ocjena simptoma A (ESRS-A).

U ovoj studiji, Nuplazid se dobro podnosio tijekom 9-mjesečnog razdoblja ispitivanja (12-tjedno otvoreno razdoblje, 26-tjedno dvostruko slijepo razdoblje slučajnog prekida). U dvostruko slijepom razdoblju primijećena je slična niska incidencija nuspojava, pri čemu je 43 (41,0 %) od 105 pacijenata u skupini koja je primala Nuplazid, a 41 (36,6 %) u placebo skupini imalo nuspojave. Stopa prekida zbog štetnih događaja u dvostruko slijepom razdoblju bila je niža, s 2,9 % u grupi Nuplazida i 3,6 % u placebo skupini. Učestalost ozbiljnih nuspojava također je bila vrlo niska, 4,8 % u grupi Nuplazida i 3,6 % u placebo skupini. Među pacijentima liječenim Nuplazidom dogodila su se 2 smrtna slučaja, 1 u otvorenom razdoblju i 1 u dvostruko slijepom razdoblju. Istraživač je potvrdio da dvije smrti nisu povezane s ispitivanim lijekom.

Kemijska strukturapimavanserin(izvor slike: chemicalbook.com)

Aktivni farmaceutski sastojak Nuplazida je pimavanserin, koji je selektivni serotoninski inverzni agonist i antagonist koji prvenstveno cilja na 5-HT2A receptor. Smatra se da ti receptori imaju važnu ulogu u neuropsihijatrijskim bolestima. In vitro,pimavanserinnema očigledan afinitet vezanja za dopamin (uključujući D2), histamin, muskarinske ili adrenergičke receptore.

Američka FDA odobrila je nuplazid u svibnju 2016. za liječenje halucinacija i zabluda povezanih s psihozom Parkinsonove bolesti (GG). Ranije je FDA 2014. dodijelila Nuplazid probojnu oznaku lijeka. Nuplazid je prvi lijek koji je FDA odobrila za liječenje halucinacija i zabluda povezanih s Parkinsonovom bolešću. Odobrenje Nuplazida za marketing označava veliku prekretnicu u kliničkom liječenju Parkinsonove bolesti i psihoze.

Jedinstvena farmakologija Nuplazida&stvorila je novu klasu lijekova-selektivne inverzne agoniste serotonina (SSIA), koji ne samo da prvenstveno ciljaju na 5-HT2A receptore, već i izbjegavaju zajedničke značajke većine lijekova za shizofreniju, dopaminskih receptora i drugih nuspojave aktivacije receptora. Konvencionalna terapija Parkinsonove bolesti&sadrži lijekove koji stimuliraju dopamin za liječenje pacijenata' motorički simptomi, poput tremora, ukočenosti mišića i poteškoća pri hodanju. Nuplazid ima novi selektivni mehanizam djelovanja za liječenje halucinacija i zabluda u novom načinu djelovanja. Lijek nema aktivnost receptora dopamina i ne ometa pacijente' dopaminergičku terapiju pa neće utjecati na motoričku funkciju pacijenata s Parkinsonovom bolesti.

U travnju ove godine, FDA SAD-a odbacila je Nuplazid' s New Indication Application (sNDA) za liječenje halucinacija i zabluda povezanih s psihozom povezanom s demencijom (DRP). FDA je tvrtki izdala potpuni odgovor (CRL) u kojem se navodi da je završila pregled sNDA -e i utvrdila da se sNDA ne može odobriti u sadašnjem obliku. CRL je istaknuo da određeni podtipovi demencije nemaju statističku značajnost. Istodobno, broj pacijenata s određenim rjeđim podtipovima demencije je nedovoljan, a nedostaju i učinkoviti dokazi koji bi podržali odobravanje.

Nuplazid nije odobren za liječenje halucinacija i zabluda povezanih s DRP -om. Trenutno se Acadia razvijapimavanserinkod drugih neuropsihijatrijskih bolesti.