Skysona: Prva genska terapija za liječenje cerebralne nadbubrežne leukodistrofije (CALD)! --- 2/2

Skysona je jednokratna genska terapija koja koristi Lenti-D lentivirusni vektor (LVV) za in vitro transdukciju i dodaje funkcionalnu kopiju gena ABCD1 pacijentovim' vlastitim hematopoetskim matičnim stanicama (HSC). Dodavanjem funkcionalnog gena ABCD1 može se proizvesti protein ALD (ALDP) u tijelu pacijenta&za koji se vjeruje da pomaže razgradnji VLCFA. Očekuje se da će izraz ALDP -a i uloga Skysone trajati doživotno. Svrha Skysona tretmana je spriječiti napredovanje KALD -a, čime se maksimalno očuva funkcija živaca, uključujući očuvanje motoričkih funkcija i komunikacijskih vještina. Ono što je važno, uz Skysona liječenje, nema potrebe za dobivanjem donorskog HSC -a od druge osobe.

Ranije je jedina dostupna mogućnost liječenja pacijenata s CALD-om bila transplantacija matičnih stanica od donatora, nazvana alogena transplantacija krvotvornih matičnih stanica (allo-HSCT), koja je bila povezana s ozbiljnim potencijalnim komplikacijama i smrtnošću, kada nije bilo podudarnog davatelja braće i sestara (MSD) ) pacijenti su u povećanom riziku. Procjenjuje se da više od 80% pacijenata s dijagnozom CALD nema MSD.

Proces liječenja Skysona

Europska unija odobrila je Skysonu na temelju podataka o učinkovitosti i sigurnosti studije faze 2/3 Starbeam (ALD-02). Osim toga, studija 3 faze ALD-104 (N=19) je u tijeku. Svi pacijenti koji su završili studiju ALD-102 i oni koji će završiti studiju ALD-104 morat će sudjelovati u dugotrajnoj studiji praćenja (LTF-304).

Primarna krajnja točka učinkovitosti ključne studije ALD-102 je preživljavanje 2 godine nakon liječenja bez bilo koje od 6 velikih disfunkcija (MFD), ne primanje druge alogene transplantacije krvotvornih matičnih stanica (allo-HSCT) ili Udio pacijenata kojima je dana spasilačke ćelije te se nisu povukle ili izgubile praćenje u roku od 2 godine. Šest MFD -a ozbiljni su poremećaji koji se obično nalaze u KALB -u i smatra se da imaju najdublji utjecaj na sposobnost pacijenta&da živi neovisno: gubitak komunikacije, sljepoća korteksa, potreba za hranjenjem želuca, opća inkontinencija, ovisnost o invalidskim kolicima , te potpuni gubitak autonomne mobilnosti.

Od listopada 2020. 32 su pacijenta liječena Skysonom u studiji ALD-102, a 30 ih se može procijeniti u 24. mjesecu praćenja. Od datuma prekida podataka, 90% (27/30) pacijenata doseglo je krajnju točku preživljavanja bez MFD-a u 24. mjesecu. Kao što je ranije spomenuto, dva su pacijenta odustala od studije na temelju procjene istraživača', i jedan je pacijent na početku studije doživio brzo napredovanje bolesti, što je dovelo do multiple skleroze i kasnije smrti.

U studiji ALD-102, 26 od 28 ispitanih pacijenata imalo je rezultat neurološke funkcije (NFS) ≤1 do 24 mjeseca. Među njima, 24 pacijenta nisu imala promjene u NFS -u, što ukazuje na to da se neurološka funkcija većine pacijenata održava. Svi pacijenti koji su završili studiju ALD-102 sudjelovali su u dugoročnom praćenju studije LTF-304.

Skysona je pokazala trajan učinak na preživljavanje bez MFD-a. Većina pacijenata (26/27, 96,3%) koji su sudjelovali u studiji LTF-304 bili su još živi i ostali su bez MFD-a pri zadnjem praćenju. Srednje vrijeme praćenja bilo je 3,2 godine (38,6 mjeseci; minimalno: 13,4 mjeseca; maksimalno: 82,7 mjeseci). Četrnaest pacijenata pratilo se barem petu godinu. Jedan pacijent koji je ušao u studiju LTF-304 odbio je daljnje praćenje.

U ovoj studiji, sigurnost/podnošljivost mogućnosti liječenja (uključujući mobilizaciju/prikupljanje pojedinačnih stanica, kondicioniranje i infuziju Skysone) uglavnom je odražavala poznate učinke mobilizacije/afereze i kondicioniranja. Nuspojave Skysone opažene u kliničkim ispitivanjima uključuju virusni cistitis, pancitopeniju i povraćanje.

U kliničkim studijama (ALD-102/LTF-304 i ALD-104) u 51 bolesnika koji su bili na terapiji Skysonom, nije zabilježena nijedna bolest transplantata protiv domaćina (GVHD), neuspjeh ili odbacivanje transplantata i smrt povezana s transplantacijom (TRM) , Replikacija aktivni lentivirus. Klonska ekspanzija koja je dovela do klonalnosti pronađena je u pacijenata liječenih Skysonom. Iako nema izvješća o lentivirusnim vektorski posredovanim insercijskim mutacijama koje uzrokuju tumore, uključujući mijelodisplaziju, leukemiju ili limfom povezan sa Skysonom, još uvijek postoji teoretski rizik od malignih tumora nakon liječenja Skysonom.