Takeda maribavir faza 3 klinički uspjeh: redefinirat će liječenje CMV infekcije / bolesti kod primatelja transplantacije!

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) nedavno je na 47. godišnjem sastanku Europskog društva za transplantaciju krvi i koštane srži (EBMT) objavila rezultate analize podskupine ispitivanja TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539). Rezultati objavljeni u veljači ove godine pokazali su da maribavir ima vrhunsku učinkovitost u usporedbi s konvencionalnom antivirusnom terapijom (IAT), dosežući primarne i ključne sekundarne krajnje točke studije. Osim toga, maribavir ima nižu toksičnost povezanu s liječenjem u usporedbi s konvencionalnim antivirusnim tretmanima. Novi podaci objavljeni na ovom sastanku podržavaju rezultate djelotvornosti u cijeloj slučajnoj populaciji.

CMV je DNA virus β podfamilije herpesvirusa, s visokim stupnjem specifičnosti vrsta. Ljudi su jedini domaćin ljudskog citomegalovirusa (HCMV). CMV je uobičajeni virus koji može zaraziti ljude svih dobnih skupina. Do 40. godine više od polovice odraslih osoba zaraženo je CMV-om, a većina nema simptome ili znakove. Međutim, kod osoba s oslabljenim imunitetom (uključujući primatelje transplantacije organa ili matičnih stanica), infekcija CMV-om je ozbiljna klinička komplikacija koja može dovesti do invazivne bolesti tkiva i na kraju smrtonosna. Postojeće antivirusne terapije mogu se koristiti za liječenje CMV-a, ali te terapije mogu biti ograničene u njihovoj primjeni zbog nuspojava i/ili otpornosti na lijekove.

Maribavir je oralno bioraspoloživ anti-citomegalovirus (CMV) spoj. Trenutno je jedini u fazi 3 kliničkog razvoja, koristi se u transplantaciji čvrstih organa (SOT) ili transplantaciji hematopoetskih stanica (HCT) za liječenje post-transplantacije Antivirusni lijekovi za bolesnike s CMV infekcijom /bolešću. U Kini je maribavir dobio impliciranu licencu za klinička ispitivanja u travnju 2020., a njegove razvojne indikacije su: za liječenje infekcije ili bolesti citomegalovirusa (CMV).

Maribavir je jedini CMV antivirusni lijek koji cilja i inhibira UL97 protein kinaze i njegov prirodni supstrat. Trenutačno upravljanje CMV-om povezano je s teškim kompromisima, uključujući upravljanje toksičnosti i klirensom viremije. Ako se odobri, maribavir će imati potencijal redefinirati liječenje vatrostalnog CMV-a nakon transplantacije, bez obzira na otpornost.

Studija TAK-620-303 provodi se na primateljima transplantacije refraktorne infekcije ili bez infekcije/bolesti citomegalovirusa (R/R), a proučavat će se antivirusni lijek TAK-620 (maribavir). ) Uspoređen je s konvencionalnim antivirusnim lijekovima (liječenje koje je odredio istraživač [IAT], kombinacija jednog ili više sljedećih lijekova: ganciclovir, valganciclovir, foscarnet, cidofovir). Primarna krajnja točka studije je stopa klirensa CMV viremije potvrđena u 8. tjednu liječenja (kraj razdoblja liječenja), a ključna sekundarna krajnja točka je stopa klirensa CMV-a i kontrola simptoma koja se održava do 16. tjedna.

Podaci objavljeni na sastanku pokazali su da je među primateljima transplantacije za koje je na početnom pregledu potvrđena infekcija CMV-om otporna na genotip, udio bolesnika koji su postigli potvrđeni klirens CMV viremije u 8. tjednu ispitivanja (na kraju razdoblja liječenja), skupina za liječenje maribavira (62,8%, 76/121) bila je više od 3 puta veća od skupine za liječenje IAT (20,3%, 14/69) (prilagođena razlika [95%CI]: 44,1% [31,3; 56,9]).

Rezultati istraživanja iz cijele ispitivane populacije pokazali su da je maribavir superiorniji od konvencionalne antivirusne terapije u smislu stope klirensa CMV viremije u 8. tjednu istraživanja. Konkretno: u osmom tjednu ispitivanja, među primateljima transplantacije koji su primili antivirusnu terapiju, sa ili bez otpornosti na lijekove (R/R), CMV bolesti/infekcije, udio bolesnika koji su postigli potvrđeni klirens CMV viremije, Skupina za liječenje maribavira (55,7%, n=131/235) bila je više nego dvostruko veća od konvencionalne skupine za liječenje (23,9%, n=28/117) (prilagođena razlika [95%CI]: 32,8%[22,8-42,7]; p<>

U ovoj studiji, primatelji transplantacije liječeni maribavirom pokazali su manju incidenciju toksičnosti povezanih s liječenjem, koje su uobičajene u konvencionalnoj antivirusnoj terapiji. Konkretno, primatelji transplantacije liječeni maribavirom imali su manju incidenciju neutropenije povezane s liječenjem u usporedbi s primateljima transplantacije liječenima valgančićlovirom/gančićlovirom (1,7%[4/234] naspram 25%[14/56]), u usporedbi s primateljima transplantacije liječenima foscarnetom, incidencija akutne ozljede bubrega povezane s liječenjem niža je (1,7%[4/234] naspram 19,1[9/47]). Incidencija nuspojava (TEAE) tijekom bilo koje razine liječenja u skupini maribavira i konvencionalnoj skupini za liječenje iznosila je 97,4% (228/234), odnosno 91,4% (106/116). Najčešći TEAE u skupini maribavira bili su disgeuzija (35,9%, 84/234), mučnina (8,5%, 20/234) i povraćanje (7,7%). Incidencija ČAJ-ova u skupini maribavira i konvencionalnoj skupini za liječenje koja je dovela do prestanka primjene lijeka bila je 13,2% (31/234) i 31,9% (37/116). Zabilježena su 2 smrtna slučaja zbog ozbiljnih ČAJ-a povezanih s liječenjem (1 u svakoj skupini koja je liječila).

Dr. Rafael Duarte iz Sveučilišne bolnice Puerro u Madridu rekao je: "Primatelje transplantacije s infekcijom citomegalovirusom koji su otporni na tradicionalne antivirusne tretmane najteže je liječiti. Trenutne mogućnosti liječenja su vrlo ograničene. Pažljiva ravnoteža između klirensa i upravljanja nuspojavama. Vjerujemo da su ti podaci važni jer se temelje na prethodno najavljenim rezultatima koji podržavaju potencijal maribavira. Ako se odobri, maribavir će promijeniti upravljanje citomegalovirusom u tih bolesnika ."

Citomegalovirus (CMV) je beta herpes virus koji obično zarazi ljude; 40%-100% odrasle populacije ima serološke dokaze prethodne infekcije. Međutim, osobe s kompromitiranim imunološkim sustavom mogu razviti ozbiljne bolesti, uključujući pacijente koji primaju imunosupresivne agense povezane s različitim transplantacijama (uključujući HCT ili SOT). CMV je obično latentan i asimptomatski u tijelu, ali se reaktivira tijekom imunosupresije. Među oko 200.000 transplantacija odraslih svake godine, CMV je jedna od najčešćih virusnih infekcija kod primatelja transplantacije. Procijenjena incidencija kod primatelja SOT transplantacije je 16-56%, a incidencija kod primatelja transplantacije HCT-a je 30-70%. Reaktivacija CMV-a može dovesti do ozbiljnih posljedica, uključujući gubitak transplantiranih organa, au ekstremnim slučajevima može biti smrtonosna. Postojeće terapije za liječenje CMV infekcije nakon transplantacije mogu pokazati toksičnost, zahtijevati prilagodbu doze, zahtijevati hospitalizaciju ili možda neće adekvatno inhibirati virusnu replikaciju.

Maribavir pripada klasi lijekova nazvanih benzimidazol nukleozidi, koji mogu ciljati inhibirati UL97 protein kinazu CMV-a, čime potencijalno utječu na nekoliko ključnih procesa replikacije CMV-a, uključujući replikaciju virusne DNA, ekspresiju virusnog gena, enkapsidaciju i zreli premaz Ljuska bježi iz jezgre zaražene stanice.

Maribavir je oralna bioraspoloživa antivirusna terapija, trenutno u fazi III kliničkog razvoja, procjena za transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica (HSCT) ili čvrstih organa koji su popraćeni CMV infekcijom i otporni su ili vatrostalni na trenutne standardne CMV terapijske lijekove Terapijski potencijal kod primatelja transplantacije (SOT). Trenutno maribavir nije odobren od strane bilo koje zemlje. U Sjedinjenim Američkim Državama i Europskoj uniji maribavir je dobio oznaku lijeka za rijetke bolesti (ODD) za liječenje klinički teške CMV viremije u visokorizičnim skupinama pacijenata i za liječenje CMV bolesti kod imunokompromitiranih bolesnika. U Sjedinjenim Američkim Državama, maribavir je također dobio Proboj lijeka (BTD) za liječenje INFEKCIJE CMV-om kod primatelja transplantacije.