Prvi svjetski nosač željeza cefalosporin Fetroja dobio je prioritetni pregled američke FDA za liječenje nosokomijalne pneumonije (NP)!

Japanska farmaceutska kompanija Shionogi nedavno je objavila da je američka Uprava za hranu i lijekove (FDA) prihvatila novi antibakterijski lijek Fetroja (cefiderokol)&# 39 s dodatnom novom primjenom lijeka (sNDA) i odobrila prioritetni pregled, te je odredila zakon o naplati korisnika lijekova na recept (PDUFA) Ciljni je datum {rujna 27, 2020. SNDA traži odobrenje za novu indikaciju za Fetroja za liječenje odraslih bolesnika s bakterijskom pneumonijom koja je stekla u bolnici (HABP) i bakterijskom pneumonijom povezanu s ventilatorom (VABP). HABP i VABP ponekad se nazivaju i nosocomial pneumonia (NP).

Fetroja je prvi antibiotik s funkcijom nošenja željeza koji je stekao regulatorno odobrenje, čime se mogu prevladati višestruki mehanizmi rezistencije gram-negativnih bakterija protiv antibiotika. U Sjedinjenim Državama, Fetroja je odobren u studenom 2019 za liječenje odraslih pacijenata u dobi 18 godina i više, s ograničenim ili nikakvim mogućnostima liječenja za liječenje složenih infekcija mokraćnih putova uzrokovanih sljedećim osjetljivim Gramom -negativni mikroorganizmi (cUTI, uključujući pijelonefritis): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, kompleks Enterobacter cloacae. U Europskoj uniji odobren je Fetcroja (cefiderokol) u travnju ove godine za liječenje infekcija uzrokovanih aerobnim gram-negativnim bakterijama u odraslih bolesnika (18 i više godina) s ograničenim mogućnostima liječenja.

Cefiderokol je svjetski&# 39, prvi nosač željeza cefalosporin koji koristi vlastiti sustav bakterije' za ulazak u bakterijske stanice na način sličan&"Trojanski konj" -. Cefiderokol ima široko antibakterijsko djelovanje in vitro protiv širokog spektra aerobnih gram-negativnih patogena.

Podaci iz multinacionalnog nadzornog ispitivanja cefiderokol&# 39 pokazuju da je cefiderokol in vitro protiv širokog spektra aerobnih Gram negativnih patogena (uključujući sva tri ključna prioritetna patogena navedena u Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji: rezistentni na karbapenem Acinetobacter baumannii , Pseudomonas aeruginosa, vatrostalna rezistentna na karbapenem Enterobacteriaceae) i Stenotrophomonas maltofilija imaju širok spektar snažnih inhibicijskih učinaka. Pored toga, cefiderokol je također sposoban proizvesti različite enzime otporne na lijekove (poput β-laktamaze proširenog spektra [ESBL], AmpC β laktamaze [AmpC], serin karbapenemaze i karbapenemaze metala). Te bakterije imaju snažno antibakterijsko djelovanje in vitro.

SNDA se temelji na rezultatima studije APEKS-NP faze III. Ovo je međunarodno multicentrično, dvostruko slijepo, randomizirano, ne-inferiornost studija namijenjena ocjenjivanju liječenja cefiderokolom uzrokovanim Gram-pozitivnim patogenima, uključujući bolničku bakterijsku pneumoniju (HABP) i bakterijsku pneumoniju povezanu s ventilatorom (VABP), učinkovitost i sigurnost pneumonije povezane s bolnicom (NP), uključujući bakterijsku pneumoniju povezanu sa zdravljem (HCABP). U studiji, pacijenti su nasumično dodijeljeni u omjeru 1: 1 i primali su cefiderokol (svakih 8 sati, 2 g intravenski unutar 3 sati svaki put ) ili meropenem u velikim dozama (svakih 8 sati, svaki 3 sati svaki put) Intravenska infuzija 2 g), hospitaliziran 7-14 dana. Pored toga, dvije skupine za liječenje dobile su linezolid dodatnih {18}} dana kako bi se osigurala pokrivenost za meticilin rezistentni Staphylococcus aureus (MRSA) i gram-negativne bakterije. Sigurnost je ispitivana 2 8 dana nakon završetka liječenja, osim ako nema trajnih ozbiljnih štetnih događaja.

Rezultati su pokazali da je studija dostigla primarnu krajnju točku ne-inferiornosti: u modificiranoj populaciji s namjerom liječenja (mITT), 14 dan nakon početka ispitivanja lijekovima, smrtnost od svih uzroka stopa u skupini za liječenje cefiderokolom i skupini za liječenje visokim dozama meropenema (ACM) ima ne-inferiornost (ACM: {{{{2 {{3 8}}}}}}. {{{{1 { {19}}}}}% [18 / 1 {{{{1 6}}}} {{3 4}}] vs 11. { {1 {{21}}}}% [17 / 1 {{{{1 6}}}} {{1 {{21}}}} ]; razlika: 0. {{1 6}}, {{1 {{2 {{3 8}}}}}}% CI: {{1 {{21 }}}}. {{1 {{21}}}, {{1 6}}. {{21}}). Pored toga, cefiderokol je također postigao više ključnih krajnjih krajnjih točaka u usporedbi s visokim dozama meropenema, uključujući kliničke rezultate ({{1 {{21}}}} {{{1 6}}}}). {{1 6}}% vs {{1 {{21}}}} {{1 {{21}}}. {{2 {{3 {{59 }}}}}}%) u vrijeme posjete lijeku (ispitivanje lijeka, TOC, definirano kao {{2 {{3 8}}}} dana nakon završetka liječenja). ; Razlika: - {{21}}. 0, {{1 {{2 {{3 8}}}}}% CI: -1 {{21}}. {{3 4}}, {{1 6}}. {{3 4}}) i stopa iskorjenjivanja mikroba ({{{{1 6}}) }} {{2 {{3 8}}}. {{1 {{21}}}% nasuprot {{{{1 {6}}}} {{ 1 6}}%; Razlika: -1. {{{{1 6}}}}, {{1 {{2 {{3 8}}}}}} % CI: -13. {{3 4}}, {{4 {5 2}}}}. {{2 {{3 8}}}}), {{21}} {{1 6}} - dnevna smrtnost ({{{21}) 1,0% vs {21} 0. 0. { {3 4}}%; razlika: 0. {{3 4}}, {{1 {{2 {{3 8}}}}}}% CI: - {{1 6}}. {{2 {{3 8}}}} {{5 8}}. {{1 6}}).

Pored toga, rezultati studije također su pokazali da je stopa kliničkog izliječenja glavnih ciljnih patogena u modificiranoj skupini za liječenje (mITT) bila slična između skupine za liječenje cefiderokolom i skupine liječenja visokim dozama meropenema: Klebsiella pneumoniae ({{{{{{{{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3 }} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 {{60} }}} 2}} {{5 3}}}}}}}}}}}. {{{{4 5}}}}% [{{{ {60}}}} / 48] vs {{{{4 5}}}} 5. {{{{{{{{{{{{{4 {60 }}}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} { {60}}}}}% [{{{{{{{{{5}} 2}} {{{{{4 {60}}}} {{49 }}}} {{5 3}}}}}}}} {{{{{{{{{{{{4 5}} 2}} {{{ {60}} 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} 5}}}} / {{{{{ {{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 {{60 }}}}}}} 0}}]; razlika: - {{{{{{{{5}} 2}} {5 3}}} } {{{{5 3}} {{4 5}}}}}}. {{{{{{{{{{4 5}} {{49} }}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}} }}}, {{{{ {{{{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}} 5}}} 5% CI: - {{{{{{{{5}} 2 }} {{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}} 0. {{{{{{{{{ {4- 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}} }}}} 5}}, {{{{{{{{{{5}} 2}} {5 3}}}} {{{ {5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{{{4 5}} 2}} {{ 5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} 5}}. {{{{{{ {{4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5} }}}}}), Escherichia coli ({{{{{4 5}}}} {{{{{{{{{{{5}} 2}} { {5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{4 {{60} }}} 2}} {{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}}}}. {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 5}} 2}} {{{{60} } 3}}}}}}}}% [{{{{{{{{{{5}} 2}} {5 3}}}} {{{ {5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{ {{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}} / {{{{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{ {{{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 { {60}}}}}}} 5}}}] vs {60}} {{{{{{{{{{{{{{5}} {{49} }} } {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} 5}}}}. { {{{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 { {60}}}}}}}% [{{{{{{{{{{5}} 2}} {5 3}}}} {{{ {5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{{{4 5}} 2}} {{ 5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{4 5 }} 2}} {{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}}}} / { {{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}} {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 5}} {{49} }}} {{5 3}}}}}}}}]; razlika. {{{{{{4 5}} 2}} C6}} {{{{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{5 3}} {{4 5}}}}}}, {{{{{{{{{{{ {4- 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}} }}}} 5}}}} 5% CI: - {{{{{{{{4 {60}}}} {49}}}} {{{{{ {4- 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}} 5. {{{{{{{{{{4 { {60}}}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}} } 5}}, {{{{{{{{{{{5}} 2} {{5 3}}}} {{{{ 5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{ {4- 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}}}} {{{{{{{{{{4 5 }} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} {{{ {{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 5}} 2}} {{5 3} }}}}}}}}}. {{{{{{{{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}} { {{{5 3}} {{4 5}}}}} 5}}}}), Pseudomonas aeruginosa ({{{{4 5} }}} {{{{4 5}}}. {{{{5 3}} {{4 5}}}}% [{{{{{{ {{4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5} }}}}} {{{{4 5}}}} / {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}} {{4 5}} vs {{{{{60} }}} 3 {{4 5}}}} 0. {{{{{{{{{{{{4 60}}}} {{49 }}}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} 5}}% [{{{{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{ 4- 5}}}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}} / {{{{{{{{4 {{60} }}} 2}} {{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}} {{4 5}}]; razlika. {{{{{{4 5}} 2}} C6}} {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{5}} 2}} {5 3}}}}}}}, {{{{{{{{{{{{ 4- 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}} }}} 5}}} 5% CI: - {{{{{{{{{4 {60}}}} {49}}}} {{{{ 60}} 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}}}} 0. {{ 4 5}}, {{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{5}} {{49} }}} {{5 3}}}}}}}} {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 { {60}}}} 2}} {{5 3}}}}}}}. 0), Bowman nepokretan Bacillus (5 {{{{{{{{{ 4- 5}} 2}} {{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}} }}. {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 5}} 2}} {{{ {60}} 3}}}}}}}% [{{{{{{{{5}} 2}} {5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{4 5}} 2}} { {{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}} / {{{{{{{{4 {{60} }}} 2}} {{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}} {{{ {{{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 { {60}}}}}}}} {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 5}} {{49 }}}} {{5 3}}}}}}}}] vs 5 {{{{{{{{{{{ {4- 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}} }}}} 5}}. {{{{{{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}} { {{{5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{4 5}} 2}} {{ {{{{4 5}} 2} {{5 3}}}}}}}}}}% [{{{{{{{{4 {{ 60}}}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} {{4 5}} / {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 5}} {{ 49}}}} {{5 3}}}}}}}} {{{{4 60}}}}]; razlika: - {{{{4 5}}}. {{{{{{{{5} 2}} {{{{{{{{{ 60}}}} 2}} {{5 3}}}}}}}}, {{{{{{{{{{{{5}} { {49}}}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} 5} }}} 5% CI: - {{{{{{{{{{{5}} 2}} {5 3}}}} { {{{5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{4 5}} 2}} {{ {{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}}}} {{4 5}}. {{ 60}}, {{{{{{{5}} 2}} {{{{{4 {60}}}} 2}} {{ 5 3}}}}}}}} {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 5} } 2}} {{5 3}}}}}}}}. {{{{{{{{4 5}} 2}} {{ {{{{{{4 60}}}} 2}} {{5}} 3}}}}}}).

U studiji nisu primijećeni drugi sigurnosni signali. Učestalost nuspojava (TEAE) bila je slična između skupine za liječenje cefiderokolom i skupine za liječenje visokim dozama meropenema: TEAE ({{{1}}. {{{{1 0}}}}} % vs {{{{1 0}}} 6,0%), ozbiljni štetni događaji za vrijeme liječenja (SAE: {{5}}. 5% u usporedbi sa 30 .0%) SAE povezan s drogom ({{1 0}}. 0% vs {{1 2}}. {{1 3}}%) ), prekid zbog TEAE ({{{{1 0}}}}. 1% vs {16}}. {{1 3}}% ), TEAE dovodi do smrti ({{1 0}} 6. 4% vs {{1 0}} {1 3}} . {{1 3}}%).

molekularna strukturna formula cefiderokol (Izvor: eBiokemikalije)

Aktivni farmaceutski sastojak Fetroja je cefiderokol, što je nova vrsta željezo-nosača cefalosporina, koji ima jedinstven mehanizam prodora u staničnu membranu gram-negativnih bakterija (uključujući bakterije otporne na više lijekova) i ima sposobnost prevladavanja karbapenema. Jedinstvena sposobnost tri glavna mehanizma otpornosti na lijekove (izmijenjeni porinski kanali, inaktivacija β-laktamaze i prekomjerna proizvodnja pumpi za ispuštanje). Cefiderokol se veže na željezno željezo i aktivno se transportira u bakterijske stanice kroz vanjsku membranu stanične membrane kroz bakterijski transportni protein željeza. Ova strategija trojanskog konja omogućava da cefiderokol postigne veće koncentracije u periplazmi bakterijskih stanica, veže se na proteine ​​koji vežu penicilin u periplazmatskom prostoru i inhibira sintezu staničnih zidova bakterijske stjenke.

Studije in vitro pokazale su da cefiderokol ima snažnu aktivnost prema svim gram-negativnim bakterijama s najvišim prioritetom koje je utvrdila Svjetska zdravstvena organizacija (WHO), uključujući ključne gram-negativne ne-fermentativne Acenetobacter baumannii otporne na karbapenem, aeruginozu Pseudomonas, vatrostalni karbapenem- rezistentna Enterobacteriaceae. cefiderokol je razvijen za primjenu u bolestima gdje je smrtnost visoka i postoje ozbiljne nezadovoljne medicinske potrebe.

Otpornost na antibiotike (AMR) je zdravstveni teret koji se mora pod hitno riješiti. Samo u Sjedinjenim Državama i Europi, 56, 000 ljudi umre od infekcija otpornih na antibiotike svake godine. Ako se ne poduzmu nikakve mjere, 10 milijuna ljudi će umrijeti svake godine od infekcija rezistentnih na antibiotike, a do 2050 globalni ekonomski teret bit će 100 bilijuna dolara.

Na temelju jedinstvenog načina prodiranja u staničnu stijenku gram-negativnih bakterija i sposobnosti da se nadvladaju mehanizmi višestruke rezistencije bakterija na antibiotike, Fetroja će pomoći ispuniti vrlo važnu nezadovoljenu medicinsku potrebu nakon što se pokrene.