Amgen Lumakras ima snažnu učinkovitost u liječenju KRAS G12C mutantnog karcinoma pluća

Amgen je nedavno objavio na godišnjem sastanku Američkog društva za kliničku onkologiju (ASCO) 2021. godine da je ciljani antikancerogeni lijek Lumakras (sotorasib) za liječenje solidnih tumora pozitivnih na mutaciju KRAS G12C u fazi 2 CodeBreaK 100 ispitivanja raka nemalih stanica pluća. (NSCLC) Podaci o ukupnom preživljenju (OS), podaci o remisiji, podaci o podskupinama i podaci analize biomarkera kohorte.

Ti podaci potječu od 124 procjenjivanih bolesnika, od kojih je većina (81%) prethodno primila kemoterapiju na osnovi platine i imunoterapiju PD-1 / PD-L1. Od prekida podataka (15. ožujka 2021.), medijan praćenja bio je 15,3 mjeseca, a medijan ukupnog preživljavanja (OS) 12,5 mjeseci. Stopa objektivnog odgovora (ORR) bila je 37,1%, trajanje odgovora (DOR) 11,1 mjesec, a stopa kontrole bolesti (DCR) 80,6%. Ukupno su 4 bolesnika postigla potpunu remisiju (CR), a 42 bolesnika postigla su djelomičnu remisiju (PR).

Istraživačka analiza pokazala je da je dosljedan odgovor tumora na Lumakras primijećen u nizu podskupina biomarkera, uključujući podskupinu bolesnika stratificiranu početnom razinom ekspresije PD-L1 i podskupinu bolesnika s mutacijama STK11. U podskupini bolesnika stratificiranih osnovnom ekspresijom PD-L1 (n=86), primijećeni su odgovori i skupljanje tumora u svim početnim razinama ekspresije PD-L1, a stopa remisije negativne skupine PD-L1 iznosila je 48 % (TPS< 1%).="" poboljšana="" djelotvornost="" lumakrasa="" primijećena="" je="" u="" mutiranoj="" skupini="" stk11="" divljeg="" tipa="" keap1="" (n="22)." medijan="" preživljenja="" bez="" progresije="" bolesti="" (pfs)="" iznosio="" je="" 11,0="" mjeseci,="" a="" medijan="" os="" 15,3="">

Gornji podaci objavljeni su u" New England Journal of Medicine" u isto vrijeme. Prvi autor članka, dr. Ferdinandos Skoulidis, docent za onkologiju prsa / glave i vrata na Sveučilištu Texas MD Anderson Cancer Center, rekao je:" Lumakras je prvi inhibitor KRASG12C koji pokazuje ukupne prednosti preživljavanja. Ovi podaci predstavljaju KRAS G12C. Veliki napredak za mutirani NSCLC. U ovom je slučaju učinkovitost standardnih programa njege neoptimalna. KRAS je uvijek bio jedan od najizazovnijih terapijskih ciljeva u istraživanju raka, a ove promjene u praksi rezultiraju onima koji prethodno nisu bili meta. Donosi nadu pacijentima s KRAS G12C mutacijama mogućnosti liječenja."

Lumakras je inhibitor KRASG12C kojeg je američka FDA odobrila 28. svibnja ove godine za liječenje mutacija KRAS G12C, lokalno uznapredovalih ili metastatskih neupalnih tvari koje su prethodno primile barem jednu sistemsku terapiju i FDA odobrene metode ispitivanja. Odrasli pacijenti s malim staničnim rakom pluća (NSCLC).

Vrijedno je spomenuti da je Lumakras prva KRAS ciljana terapija odobrena nakon gotovo 40 godina istraživanja. To je prvi i jedini cilj odobren za liječenje lokalno uznapredovalih ili metastatskih bolesnika s NSCLC s mutacijama KRAS G12C. Na terapiju. Svake godine u svijetu postoji 2,2 milijuna novootkrivenih slučajeva raka pluća, a NSCLC čini približno 84%. KRAS mutacije čine oko 25% mutacija NSCLC; među njima je KRAS G12C jedna od najčešćih mutacija pokretača u NSCLC-u, a sada je postala" drugable" cilj. U Sjedinjenim Državama otprilike 13% neskvamoznih bolesnika s NSCLC nosi mutaciju KRAS G12C.

Aktivni farmaceutski sastojak Lumakrasa je sotorasib, koji je prvi inhibitor KRAS G12C koji je ušao u klinički razvoj. Početkom prosinca 2020., američka FDA dodijelila je sotorasib probojnu kvalifikaciju za lijekove (BTD) i onkološku reviziju u stvarnom vremenu (RTOR). Krajem siječnja 2021. godine, sotorasib je od strane Centra za procjenu lijekova (CDE) pri Kineskoj nacionalnoj upravi za medicinske proizvode (NMPA) dobio kvalifikaciju Breakthrough Therapy Drug. Ovo je prvi put da je Amgen predao&lijek za prodornu terapiju" Zahtjev za certificiranje u Kini, a ujedno je i prvi&lijek za prodornu terapiju" zahtjev za certifikaciju jer je postigla stratešku suradnju s BeiGeneom.

kemijska struktura sotorasiba (AMG510)

KRAS G12C je najčešća KRAS mutacija u NSCLC. U Sjedinjenim Državama oko 13% bolesnika s NSCLC adenokarcinomom ima mutacije KRAS G12C, a oko 25 000 novih pacijenata svake godine se dijagnosticira kao NSCLC s mutacijama KRAS G12C. Za pacijente s KRAS G12C mutiranim NSCLC koji nisu uspjeli u liječenju prve linije, mogućnosti liječenja vrlo su ograničene i postoje vrlo visoke nezadovoljene medicinske potrebe. Za bolesnike s drugim mutiranim KRAS G12C mutiranim NSCLC trenutni učinak liječenja nije idealan, stopa remisije je 9-18%, a medijan preživljenja bez progresije bolesti (PFS) samo je oko 4 mjeseca.

KRAS je jedan od prvih otkrivenih onkogena. Njegove su mutacije prisutne u otprilike četvrtini ljudskih tumora. To je jedan od najjasnijih ciljeva na polju razvoja onkoloških lijekova. Nažalost, usprkos obećavajućim izgledima, KRAS već duže vrijeme gotovo nije u mogućnosti osvojiti. To je zato što je protein beskućničke, gotovo sferne strukture bez očiglednih mjesta vezivanja i teško je sintetizirati ciljano mjesto vezanja. I inhibiraju aktivni spoj. To također čini KRAS sinonimom za" nesposoban za drogiranje" cilj u području istraživanja i razvoja onkoloških lijekova.

Sotorasib (AMG 510) jedan je od prvih inhibitora male molekule koji je uspješno ciljao KRAS i ušao u klinički razvoj čovjeka. Može ciljati protein KRAS koji nosi mutaciju G12C. Sotorasib specifično i nepovratno inhibira svoju proliferacijsku aktivnost zaključavanjem G12C mutiranog KRAS proteina u neaktiviranom stanju vezanja za GDP.

Razvijanjem sotorasiba, Amgen je poduzeo jedan od najtežih izazova u istraživanju raka u posljednjih 40 godina. Sotorasib je prvi inhibitor KRASG12C koji je ušao u kliniku. Trenutno se CodeBreaK, najopsežniji klinički projekt, istražuje u 10 kombinacija lijekova na 4 kontinenta širom svijeta. U nešto više od 2 godine, projekt CodeBreaK također je uspostavio najdublje kliničke podatke i proveo istraživanje na više od 800 pacijenata s 13 vrsta tumora.