Amgenove lumykre (sotorasib) odobrene od strane EU: Snažna učinkovitost u liječenju KRAS G12C mutantskog raka pluća!

Amgen (AMGEN) je nedavno objavio da je Europska komisija (EK) dala uvjetno odobrenje ciljanom lijeku protiv raka Lumykras (sotorasib): lijek je prvoklasni KRASG12C inhibitor za liječenje prethodno primljenih odraslih bolesnika s uznapredovalim rakom pluća malih stanica (NSCLC) koji skriva mutaciju KRAS G12C s progresijom bolesti nakon najmanje jedne sustavne terapije. Nastavak odobrenja za ovu indikaciju ovisit će o provjeri i opisu kliničke koristi u potvrdnim kliničkim ispitivanjima.

Važno je napomenuti da je Lumykras prva ciljana terapija u EU za mutaciju KRAS G12C, koja je jedan od najčešćih biomarkera u NSCLC-u. Procjenjuje se da oko 13-15% europskih bolesnika s NSCLC-om nosi mutaciju KRAS G12C.

Sotorasib, prvi KRAS G12C inhibitor koji je ušao u klinički razvoj, odobren je od strane američkog FDA u svibnju 2021. godine (trgovački naziv Lumakras) za liječenje pacijenata koji su primili barem jednu prethodnu sistemsku terapiju koju je potvrdio FDA-odobreni asay Odrasli pacijenti s KRAS G12C-mutiranim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om. U kliničkim ispitivanjima, liječenje sotorasibom pokazalo je brzu, duboku i izdržljivu antikancerogenu aktivnost s pozitivnim profilom koristi i rizika.

Do danas je sotorasib odobren u 35 zemalja širom svijeta. U Kini je Sotorasib naveden kao "revolucionarna terapija" Centra za procjenu lijekova (CDE) Nacionalne uprave za medicinske proizvode (NMPA) u veljači 2021. Ova oznaka namijenjena je liječenju bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om koji skrivaju mutaciju KRAS G12C koji su primili barem jednu prethodnu sistemsku terapiju.

Posebno, Lumakras je prva terapija usmjerena na KRAS odobrena nakon gotovo 40 godina istraživanja i prva i jedina meta odobrena za liječenje pacijenata s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om koji skriva mutaciju KRAS G12C za terapiju. NSCLC je najčešći tip raka pluća, koji čini oko 84% od 2,2 milijuna novodijagnosticiranih slučajeva raka pluća širom svijeta svake godine. KRAS mutacija, najčešća mutacija vozača u NSCLC-u, sada je "drogirana" meta. KRAS mutacije čine oko 25% mutacija NSCLC-a; među njima, KRAS G12C je najčešći tip KRAS mutacije u NSCLC-u. Oko 13% neskvamoznih bolesnika s NSCLC-om nosi mutaciju KRAS G12C.

Odobrenje EU-a temelji se na pozitivnim rezultatima skupine bolesnika s uznapredovalim NSCLC-om u studiji CodeBreaK 100 faze 2. Studija je najveće kliničko ispitivanje do sada u populaciji bolesnika s mutacijama KRAS G12C. Podaci skupine od 124 bolesnika s MUTACIJSKI pozitivnim na MUTACIJU KRAS G12C NSCLC čija je bolest napredovala nakon imunoterapije i/ili kemoterapije pokazali su da je Lumakras bio dobro učinkovit i dobro se podnosio.

U ovoj skupini, bolesnici liječeni Lumakrasom 960 mg oralno jednom dnevno imali su objektivnu stopu odgovora (ORR) od 37,1% (95%CI: 28,6-46,2), medijan trajanja odgovora (DOR) od 11,1 mjeseci, a stopa kontrole bolesti (DCR) 80,6%, a medijan ukupnog preživljenja (mOS) 12,5 mjeseci. Najčešće nuspojave bile su proljev (34%), mučnina (25%), te umor (21%). Najčešće ozbiljne (stupanj ≥3) nuspojave bile su povećana alaninska aminotransferaza (ALT; 5%), povećana aspartatna aminotransferaza (AST; 4%), te proljev (4%).

Kemijska strukturna formula sotorasiba (AMG510)

Jedan od prvih onkogena koji je otkriven, KRAS mutira u oko četvrtine ljudskih tumora i jedan je od najdefiniranijih ciljeva u razvoju onkoloških lijekova. Međutim, nažalost, unatoč obećavajućim izgledima, KRAS je već dugo vremena gotovo nemoguće prevladati. To je zbog činjenice da je protein bezlična, gotovo sferna struktura bez očitog mjesta vezanja. Teško je sintetizirati ciljane vezivne i inhibitorne aktivne spojeve. To također čini KRAS sinonimom za "neizdržive" ciljeve u području razvoja onkoloških lijekova.

Sotorasib (AMG 510) je jedan od prvih inhibitora malih molekula koji uspješno ciljaju KRAS i ulaze u ljudski klinički razvoj. Može ciljati i inhibirati KRAS protein koji nosi mutaciju G12C. Sotorasib posebno i nepovratno inhibira pro-proliferativnu aktivnost G12C mutant KRAS proteina zaključavanjem u neaktivnom stanju vezanom za BDP.

Razvojem sotorasiba, Amgen je poduzeo jedan od najtežih izazova u istraživanju raka u posljednjih 40 godina. sotorasib je prvi KRASG12C inhibitor koji je ušao u kliniku. Trenutno, Amgen napreduje najveći i najširi globalni program razvoja inhibitora KRASG12C neusporedivim tempom, istražujući više od 10 kombinacija lijekova s mjestima kliničkih ispitivanja koja se protežu na pet kontinenata. Do danas, Lumakras/Lumykras je liječio više od 3.000 pacijenata širom svijeta kroz programe kliničkog razvoja i komercijalne uporabe.