Inhibitor kineze AstraZeneca Koselugo (selumetinib) ima značajan učinak i nastavlja smanjivati ​​volumen tumora

Nedavno je otvorena etiketa II lijeka AstraZeneca ciljanog antikancerološkog lijeka Koselugo (selumetinib) za liječenje simptomatskog, neselektivnog pleksiformnog neurofibroma (PN) u pedijatrijskih bolesnika s neurofibromatozom tipa 1 (NF 1). SPRINT Stratum 1 suđenje (NCT0 1 362803) objavljeno je na mreži u New England Journal of Medicine (NEJM). Naslov članka je: Selumetinib u djece s neoperabilnim pleksiformnim neurofibromima.

NF 1 je genetska bolest živčanog sustava koja uzrokuje rast tumora na živcima. Ti tumori (pleksiformni neurofibroma) mogu rasti bilo gdje na tijelu, uključujući lice, udove, oko kralježnice i područja u tijelu koja mogu utjecati na organe. Najčešći simptomi koji se odnose na neurofibromatozu uključuju disfigurnost, motoričku disfunkciju i bol. Podaci iz ispitivanja SPRINT Stratum 1 pokazuju da liječenje Koselugo-om ima značajne kliničke koristi za pacijente, koje mogu i dalje smanjivati ​​volumen tumora, ublažavati bol, poboljšati svakodnevnu funkciju i ukupnu zdravstvenu kvalitetu života.

Koselugo je novi inhibitor oralne kinaze kojeg je američka FDA odobrila sredinom travnja ove godine. Koristi se za pedijatrijske bolesnike s neurofibromatozom tipa {{1}} (NF 1) starijim od {3}} godina ili starijima za liječenje NF 1 povezanih simptomatskih i neoperabilnih pleks neurofibromatoza (PN). Vrijedi spomenuti da je Koselugo prvi lijek koji je odobrila američka FDA za liječenje NF 1. Prije toga, Koselugo je dobio liječenje siročad-siroče (ODD) i probojnu kvalifikaciju lijekova (BTD) za liječenje NF-a 1. Koselugo je inhibitor kinaze, što znači da djeluje putem ključnih enzima i na taj način sprečava rast tumorskih stanica.

Pleksusna neurofibroma (PN) (Izvor slike: Canceworld.info)

NF 1 je rijetka bolest koja je oslabljujuća, progresivna i često izaziva oskvrnuće. Ova bolest obično počinje u ranom životu, a uzrokovana je mutacijama ili defektima specifičnih gena. NF 1 se obično dijagnosticira u ranoj djeci. NF 1 se javlja kod otprilike jedne od 3, 000 beba, a karakteriziraju je promjene boje kože (pigmentacija), oštećenja živaca i kostiju i rizik od razvoja benignih i zloćudnih tumora tijekom života. {{ 3}} 0% do 50% bolesnika s NF 1 imaju jedan ili više pleksiformnih neurofibroma (PN). Glavni tretman PN je kirurška resekcija. Nažalost, zbog lokacije ili volumena ovih tumora, mnogi pacijenti nisu pogodni za operativni zahvat. Osim toga, NP se obično ponavlja nakon optimalne kirurške resekcije i stoga predstavlja važno područje gdje medicinske potrebe nisu zadovoljene.

Ispitivanje SPRINT Stratuma 1 sponzorira Nacionalni institut za rak (NCI), Program za evaluaciju terapije raka (CTEP). U ispitivanje su uključeni 50 pedijatrijski bolesnici (srednja dob 10. 2 godina, raspon: {{4}}. 5-17. 4). Ta su djeca imala NF 1 i neoperabilnu PN (definiranu kao PN koja se ne može u potpunosti ukloniti, ali ne predstavlja ozbiljan rizik za pacijenta). Najčešći simptomi povezani s neurofibromatozom su disfigurnost (4 4 slučajeva), motorička disfunkcija (33 slučajeva) i bol (26 slučajeva). U ispitivanju su bolesnici uzimali Koselugo 25 mg / m 2 (odobrena preporučena doza) dva puta dnevno dok se stanje nije pogoršalo ili nisu nastupili neprihvatljivi nuspojave. Tijekom probnog razdoblja, rutinski se procjenjivale promjene volumena tumora i simptomi bolesti povezanih sa tumorom kod pacijenta 0010010 # 39 i određena je ukupna stopa odgovora (ORR), koja je definirana kao: { {4}} - 6 mjeseci pretragom MRI potvrđena je potpuna ili djelomična remisija (smanjenje volumena PN tumora ≥ 20%).

Podaci objavljeni na NEJM pokazuju da su od ožujka 29, 2019, 35 od 50 pacijenata potvrdili remisiju, odnosno ukupnu stopu remisije (ORR) Koseluga dva puta dnevna oralna monoterapija bila je 70% (n= 35 / 50), svi pacijenti imaju djelomičnu remisiju (PR). Od 35 bolesnika s potvrđenom remisijom, 28 (80%) je pokazao trajnu remisiju (trajanje remisije ≥ 1 godine). U Dodatku,

Ispitivanje je također procijenilo utjecaj Koseluga na druge kliničke ishode, uključujući promjene u oštećenjima vezanim za PN, simptome i funkcionalno oštećenje. Unatoč maloj veličini uzorka pacijenata koji su procjenjivali svaki morbiditet vezan za PN (poput oštećenja, boli, problema s jačinom i pokretljivošću, kompresije dišnih putova, oštećenja vida i disfunkcije mokraćnog mjehura ili crijeva), nedostaci, simptomi i funkcija vezani za PN tijekom liječenja šteta je također pokazala poboljšanje.

Konkretno: Nakon 1 godine liječenja, pacijent je prijavio da se ocjena intenziteta boli smanjila u prosjeku za 2 bodova, što se smatra klinički značajnim poboljšanjem. Pored toga, dnevne funkcije (38% i 50%, respektivno) i ukupna kvaliteta života povezana sa zdravljem (48% i 58%, respektivno) i snaga (56%) i raspon kretanja (38%) u dječjim izvještajima i izvještajima roditelja U ishodu je također primijećeno poboljšanje kliničkog značaja.

Nakon trogodišnjeg praćenja, stopa preživljavanja bolesti bez progresije u skupini za liječenje Koselugo iznosila je 84%, u usporedbi sa 15% u kontrolnoj skupini iz prirodne povijesti. Tijekom ispitivanja, 5 bolesnici su prekinuli liječenje zbog mogućih toksičnih učinaka povezanih s Koselugoom, a 6 bolesnicima se pogoršalo. Najčešće toksične reakcije su mučnina, povraćanje, proliv, asimptomatsko povećanje razine kreatin fosfokinaze, osip nalik aknama, paronihija.

Koselugo 0010010 # 39 aktivni farmaceutski sastojak je selumetinib, koji je oralni, snažni i selektivni MEK 1 / 2 inhibitor kinaze. NF 1 gen kodira neurofibromin (neurofibromin), koji negativno regulira put RAS / MAPK i pomaže u kontroli rasta, diferencijaciji i preživljavanju stanica. Mutacije u NF 1 genu mogu uzrokovati da RAS / RAF / MEK / ERK signalni put postane nereguliran, što može uzrokovati da stanice nekontrolirano rastu, dijele se i umnožavaju te mogu uzrokovati rast tumora. Selumetinib potencijalno inhibira rast tumora inhibiranjem enzima MEK na ovom putu. Trenutno se selumetinib ocjenjuje u kliničkim studijama kao monoterapija i u kombinaciji s drugim terapijama za liječenje više tipova tumora.

Array BioPharma otkrio je selumetinib, a AstraZeneca je ovlaštena 2003 za dobivanje ekskluzivnih globalnih prava na spoj. U srpnju 2018, AstraZeneca i Merck postigli su stratešku suradnju u onkologiji kako bi zajednički razvili i komercijalizirali selumetinib i inhibitor PARP Lynparza na globalnoj razini. Trenutno obje strane provode kliničku studiju faze I / II, SPRINT, kako bi istražile potencijalne prednosti selumetiniba u pedijatrijskih bolesnika s neoperabilnim pleksiformnim neurofibromima povezanim s NF1 (PN).

Neurofibromatoza tipa 1 (NF 1) je neizlječiva genetska bolest s incidencijom od oko 3, 000 do 4, 000 kod novorođenčadi. Bolest nastaje spontanom mutacijom ili genetskom mutacijom gena NF 1 i povezana je s mnogim simptomima, uključujući meke nakupine (potkožne neurofibrome) na površini kože i na koži, pigmentaciju kože (kafe mliječni plakovi) , U benignih tumora omotača živaca (pleksiformni neurofibromi [PN]) također se mogu izazvati u 20% -50% bolesnika. Ti pleksiformni neurofibromi (PN) mogu uzrokovati bol, motoričku disfunkciju i poremećaj poremećaja.

Osobe s NF 1 mogu imati puno drugih komplikacija, poput teškoća u učenju, uvijanja i savijanja kralježnice, hipertenzije i epilepsije. NF 1 takođe povećava rizik osobe od 0010010 # 39 od ostalih karcinoma, uključujući zloćudne tumore omotača mozga i perifernih živaca te leukemiju. Simptomi bolesti počinju već u djetinjstvu i uvelike se razlikuju po ozbiljnosti, što može smanjiti životni vijek za čak 15 godina.

izvor:Selumetinib u djece s neoperabilnim pleksiformnim neurofibromima