Merckov prvi ATR inhibitor Berzosertib + Topotekan, studija 2. faze dokaza o konceptu, pokazala je snažnu učinkovitost!

Merck (Merck KGaA)' zdravstvena poslovna jedinica Merck Serono (EMD Serono) nedavno je najavio ključni klinički napredak ciljanog lijeka protiv raka berzosertib (M6620), koji je prva u klasi, Moćna, selektivna ataksija telangiektazija i inhibitor proteina (ATR) povezan s Rad3, ATR je glavni aktivator odgovora na stres replikacije. Berzosertib može blokirati ATR aktivnost u stanicama raka kako bi spriječio stanice raka da poprave oštećenja DNA uzrokovana kemoterapijom, inducirajući time smrt stanica karcinoma, regresiju tumora i pojačavajući učinak kemoterapije.

Berzosertib, prije poznat kao VX-970, Merck je licencirao od Vertex Pharmaceuticalsa 2017. Ovaj je lijek vodeća imovina Merckova projekta inhibitora odgovora na oštećenje DNA (DDR) i jedan od najnaprednijih inhibitora ATR u kliničkom razvoju onkologije u industrija. Jedan. Kao dio novog projekta kliničkog ispitivanja DDRiver, Merck istražuje DDR inhibitor usmjeren na signalne putove u više od 10 kliničkih ispitivanja za različite vrste tumora.

Kemoterapija uništava DNA stanica raka, uzrokuje staničnu smrt i smanjuje tumore. No s vremenom kemoterapija kod nekih pacijenata može propasti. Dijelom je to zbog učinkovitog mehanizma popravljanja oštećenja DNA koji koriste tumorske stanice. Kemijskim genetskim pregledom istraživači su otkrili da se inhibicija ATR (glavni aktivator replikacijskog stresa) i inhibicija topoizomeraze I (TOP1, ribozim koji inhibira nestabilnost genoma) nalaze u karcinomu pluća malih stanica (SCLC). Sinergijska citotoksičnost.

Molekularna struktura berzosertiba (izvor slike: medchemexpress.com)

Prema najavi, rezultati studije dokaza II koncepta faze II (NCT02487095) koju je proveo Nacionalni institut za rak (NCI) i objavljen u međunarodnom medicinskom časopisu Cancer Cell (NCT02487095) potvrdili su da je lijek berzosertib (ATR inhibicija) ) u kombinaciji s kemoterapijom topotekanom (TOP1 inhibitor) u liječenju bolesnika s rekurentnim rakom malih stanica pluća (SCLC) ima značajan učinak, s objektivnom stopom odgovora (ORR) od 36% (n=9/25), dostižući primarni krajnja točka učinkovitosti. Konkretno, među pacijentima otpornim na platinu u remisiji, većina pacijenata pokazuje trajnu remisiju, dok pacijenti otporni na platinu obično umiru u roku od nekoliko tjedana nakon recidiva.

Topotecan je TOP1 inhibitor, režim kemoterapije standardne njege za liječenje druge linije raka malih stanica pluća i povezan je s niskom stopom odgovora, posebno kod bolesti otpornih na platinu. Nalazi iz NCI studije ističu ranjivost SCLC tumora na inhibiciju ATR zbog visoke razine replikacijskog stresa, kao i potencijal berzosertiba i topotekana da poboljšaju učinkovitost topotekana u bolesnika otpornih na kemoterapiju. Ovi se podaci temelje na rezultatima studije I. faze objavljenim ranije u ovoj studiji dokaza o konceptu, a ti rezultati također ukazuju na to da kombinacija berzosertiba i topotekana ima potencijalne koristi za SCLC pacijente otporne na platinu.

NCI također provodi još jedno ispitivanje faze II (NCT03896503) za procjenu kombinacijskog režima berzosertiba + topotekana i režima jednostrukog uzimanja topotekana za liječenje rekurentnog karcinoma malih stanica pluća. Ovo je trenutno jedini koji se provodi u ovoj populaciji pacijenata. Randomizirano kontrolirano ispitivanje kombiniranih lijekova. Uz to, Merck Serono je također pokrenuo globalnu, otvorenu, jednokraku studiju faze II (DDRiver SCLC 250) za daljnju procjenu učinkovitosti berzosertiba + topotekana u liječenju recidivirajućeg platina-rezistentnog karcinoma malih stanica pluća , prvi slučaj Pacijent je uključen u ispitivanje. Plan ispitivanja uključuje oko 80 pacijenata na oko 41 mjestu ispitivanja u Aziji, Europi i Sjevernoj Americi.

Ovi su rezultati dodatak rezultatima otvorene, randomizirane studije II. Faze (NCI protokol 9944) pod pokroviteljstvom NCI-a, koja je procijenila učinkovitost berzosertiba u kombinaciji s gemcitabinom i gemcitabinom samo u liječenju relapsa, otporne na platinu visokokvalitetni serozni rak jajnika. Rezultati studije objavljeni su u The Lancet Oncology 2020. Ova studija provedena je zasebnim sporazumom o suradničkom istraživanju i razvoju (CRADA) između NCI i Mercka. To je prva randomizirana studija ATR inhibitora za bilo koji tip tumora. Rezultati pokazuju da u ovom liječenom okruženju dodavanje berzosertiba gemcitabinu ima koristi od liječenja, uključujući poboljšano preživljenje bez napredovanja bolesti (PFS).

Vodeći istraživač NCI studije dokaza-koncepta II i istraživač NCI-a Anish Thomas, dr. Med., Rekao je:" Maloćelijski neuroendokrini karcinom (SCNC), uključujući karcinom pluća malih stanica (SCLC), ima lošu prognozu i glavni klinički izazov. U ovoj studiji kombinirana terapija berzosertibom i topotekanom pokazala je stopu remisije veću od očekivane i trajnu remisiju u bolesnika s SCLC-om otpornim na platinu, ističući učinak ove kombinirane terapije na pacijente s ovom vrstom terapijskog potencijala vatrostalnog raka."

Danny Bar-Zohar, globalni šef Mercka Serona, rekao je:" Ohrabruju nas ovi obećavajući rezultati. Kao dio naše vodeće pozicije u istraživanju odgovora na oštećenja DNA, željni smo poduzeti daljnje korake u potencijalnom suđenju za registraciju za liječenje SCLC. Ispitajte berzosertib."