Novartis STAMP Inhibitor Asciminib Faza III Učinkovitost nadmašuje Pfizer Bosulif (bosutinib)!

Novartis je nedavno objavio detaljne rezultate faze III ASCEMBL studije ciljanog lijeka protiv raka asciminib (ABL001) na 62. godišnjem sastanku Američkog društva za hematologiju (ASH). Istraživanje je provedeno na Philadelphia kromosomski pozitivnoj kroničnoj mijelogenoj leukemiji (Ph + CML-CP) pacijentima koji su otporni ili netolerantni na barem dva inhibitora tirozin kinaze (TKI). Podaci su pokazali da je studija dosegla primarnu krajnju točku: u 24. tjednu liječenja, u usporedbi s grupom koja je liječila Bosulif (bosutinib), glavna stopa molekularnog odgovora (MMR) u skupini koja je liječena asciminibom gotovo je udvostručena (25,5% prema 13,2%) ; obje ruke p=0,029). Na temelju podataka istraživanja, Novartis planira podnijeti novu prijavu lijeka za asciminib u Sjedinjenim Državama i Europskoj uniji u prvoj polovici 2021. godine.

Iako je postignut značajan napredak u liječenju KML-a, mnogi pacijenti koji primaju dva ili više TKI tretmana imaju netoleranciju. Primjerice, u istraživačkoj analizi pacijenata koji nisu uspjeli na dva TKI tretmana, utvrđeno je da je do 55% pacijenata bilo netolerantno na liječenje. Uz to, stopa otpora na lijekove i dalje je visoka u bolesnika liječenih u kasnijoj fazi; u liječenju druge linije, najmanje 60% bolesnika ne može postići MMR, a čak 56% bolesnika ne postiže potpuni citogenetski odgovor (CCyR) unutar 2 godine od praćenja. Budući da je preostalo malo mogućnosti liječenja, a trenutno ne postoji standard liječenja treće linije u skladu sa smjernicama za liječenje, pacijenti koji su rezistentni ili ne podnose dva ili više TKI-a imaju visok rizik od progresije.

Asciminib je STAMP inhibitor kojem je američka FDA prethodno odobrila Fast Track Status (FTD). Lijek je lijek koji posebno cilja miristoilni džep (STAMP) proteina BCR-ABL1, koji zaključava BCR-ABL1 u neaktivnu konformaciju. Konkurentni lijekovi koji su trenutno na tržištu kombiniraju se s ATP vezivnim mjestom proteina BCR-ABL1. Asciminib djeluje djelujući na drugi dio kinaze, ABL miristoilni džep.

Kao inhibitor STAMP-a, asciminib može prevladati mutacije na ATP-mjestu vezanja BCR-ABL1, što može pomoći u rješavanju TKI rezistencije u kasnijem liječenju CML-a i može riješiti ne-ciljanu aktivnost, poboljšavajući tako prognozu bolesnika. Trenutno Novartis provodi niz kliničkih ispitivanja za procjenu asciminiba za bolesnike s HML-om koji su primili više terapija, kao i druge TKI-e za liječenje novootkrivenih bolesnika s HML-om.

Dr. Michael J. Mauro, direktor programa za mijeloproliferativni tumor u Memorial Sloan-Kettering centru za rak i profesor na Medicinskom fakultetu Weill Cornell, rekao je:" Ovi važni usporedni podaci impresivni su i jačaju asciminib' s sposobnost prevladavanja kroničnih bolesti. HML može igrati ključnu ulogu u izazovima liječenja s kojima se suočava kasno liječenje KML. Iako je pojava i širenje TKI terapije donijela strašan napredak pacijentima s HML-om u posljednjih nekoliko desetljeća, mnogi se naši pacijenti s naprednim liječenjem još uvijek suočavaju s nedostatkom, napredovanjem bolesti i nepodnošljivim nuspojavama."

John Tsai, voditelj globalnog razvoja lijekova i glavni medicinski direktor Novartis Pharmaceuticals, rekao je: „Novartis je već dugi niz godina u prvom planu istraživanja HML-a i značajno je promijenio prognozu pacijenata. Ponosni smo što možemo odgovoriti onima koji ne odgovaraju na trenutno dostupne TKI-je. Ili su netolerantni bolesnici razvili potencijalno transformirajući lijek: novu vrstu STAMP inhibitora. U post-CML temperamentu postoje značajne nezadovoljene medicinske potrebe. Na temelju tih rezultata vjerujemo da asciminib može postati pacijent Važna nova opcija. Radujemo se što ćemo podijeliti podatke s regulatorima i dostaviti ih globalno."

Kemijska struktura asciminiba (izvor slike: medchemexpress.cn)

Posljednjih je godina liječenje KML-a napredovalo. Pri liječenju bolesnika s Ph + CML-om, kliničari mogu birati između nekoliko TKI-a, uključujući Novartisov Gleevec (imatinib) i Tasigna (nilotinib). Većina pacijenata koji primaju terapiju lijekovima i dalje su živi nakon 10 godina, ali još uvijek su u opasnosti od progresije bolesti.

Iako se pacijenti koji su otporni na početno liječenje mogu prebaciti na drugi TKI (tj. Sekvencijalnu TKI terapiju), mnoge odobrene terapije ciljaju isto mjesto vezanja ATP-a na ABL1 kinazi. Sličnost između ovih terapija znači da mutacije u jednoj regiji kinaze mogu mnoge lijekove učiniti neučinkovitima. Drugim riječima, uzastopno liječenje TKI-om može biti povezano s povećanom rezistencijom na lijekove i netolerancijom.

U studiji ASCEMBL, 233 pacijenta nasumce su raspoređena da primaju asciminib (40 mg dva puta dnevno, n=157) ili Bosulif (500 mg jednom dnevno, n=76). Podaci su pokazali da je u 24. tjednu liječenja skupina asciminiba imala višu stopu potpunog citogenetskog odgovora od skupine Bosulif (CCyR: 40,8% prema 24,2%) i veću stopu dubokog molekularnog odgovora (DMR): 10,8% u skupina s asciminibom 8,9% bolesnika postiglo je MR4 i MR4,5, u usporedbi s 5,3% i 1,3% u skupini koja je primala Bosulif.

Incidencija nuspojava stupnja 3 (AE) u skupini koja je primala asciminib i u skupini koja je primala bosulif bila je 50,6%, odnosno 60,5%. U skupini koja je primala asciminib, udio bolesnika koji su prekinuli liječenje zbog nuspojava bio je 5,8%, u usporedbi s 21,1% u skupini koja je primala Bosulif. Slično tome, učestalost nuspojava koje zahtijevaju prekid doze i / ili prilagodbu doze u skupini koja je primala asciminib bila je niža od Bosulifa (37,8% u odnosu na 60,5%). U vrijeme prekida podataka, veći udio bolesnika u skupini koja je primala asciminib u usporedbi sa skupinom koja je primala Bosulif još uvijek je primao liječenje (61,8% u odnosu na 30,3%).

Najčešći neželjeni događaji stupnja ≥3 (incidencija> 10%) u skupini koja je primala asciminib bili su trombocitopenija (17,3%) i neutropenija (14,7%), dok je skupini Bosulif povišen alanin aminotransferaza (ALT) (14,5%), neutropenija (11,8%) i proljev (10,5%). Dva pacijenta (1,3%) u skupini koja je primala asciminib (ishemijski moždani udar i arterijska embolija) umrla su; u skupini koja je primala Bosulif, jedan (1,3%) pacijent (u septičnom šoku) je umro. Najčešći neželjeni događaji (svi stupnjevi; ≥20%): trombocitopenija (28,8%) i neutropenija (21,8%) u skupini koja je primala asciminib, proljev (71,1%) i mučnina (46,1%) u skupini koja je primala bosulif, povišeni ALT (27,6 %), povraćanje (26,3%), osip na koži (23,7%), povišeni aspartat aminotransferaza (21,1%), neutropenija (21,1%) i trombocitopenija (18,4%).