Prva faza 3 Inhibitor nuklearnog izvoza Xpovio ima značajan učinak, a antene se uvode u Kinu!

Karyopharm Therapeutics, partner u antengenu, nedavno je objavio pozitivne vrhunske rezultate faze 3 dijela randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog, crossover SEAL ispitivanja na Godišnjem sastanku Društva za onkologiju vezivnog tkiva 2020 (CTOS 2020). Ispitivanje je provedeno u bolesnika s uznapredovalim neretekstirajućim diferenciranim liposarcomom koji su prethodno primili najmanje dvije terapije te je ocijenilo djelotvornost i sigurnost lijeka Xpovio (selineksor) monoterapijom u usporedbi s placebom. Rezultati su pokazali da je ispitivanje doseglo primarni ishod, a Xpovio je značajno produljio preživljenje bez progresije bolesti (PFS) u usporedbi s placebom.

Rezultati SEAL studije označili su prve pozitivne kliničke podatke xpovio u kasnom stadiju u solidnim tumorima, naglašavajući značajan napredak budućeg potencijala lijeka u drugim indikacijama solidnih tumora. Na temelju rezultata studije, Karyopharm planira podnijeti novu aplikaciju za lijek (NDA) američkoj FDA u prvom tromjesečju 2021., tražeći odobrenje za Xpovio za liječenje bolesnika s dedifferentiranim liposarcomom. Ako bude odobren, Xpovio će postati prvi oralni ne-kemoterapijski lijek za liječenje dedifferenciranog liposarcoma. Ohrabrujući podaci iz SEAL istraživanja također pružaju dodatnu teorijsku osnovu za unapređenje Xpovio kliničkog razvoja u drugim indikacijama solidnih tumora, uključujući rak endometrija, glioblastom, rak pluća i druge koji se trenutno podvrgavaju kliničkim istraživanjima raka.

Konkretni podaci objavljeni na sastanku CTOS-a 2020. pokazali su da je medijan PFS-a u skupini XPovio bio 2,83 mjeseca, te da je u skupini koja je primala placebo bio 2,07 mjeseci (HR=0,70; p=0,023). Ovi podaci pokazuju da Xpovio liječenje smanjuje rizik od progresije bolesti ili smrti za 30% u usporedbi s placebom. Procijenjena stopa preživljenja bez progresije bolesti (PFS) od 6 mjeseci iznosila je 23,9% u skupini XPovio i 13,9% u skupini koja je primala placebo; procijenjena 12-mjesečna stopa preživljavanja PFS-a iznosila je 8,4% u skupini XPovio i 2% u placebo skupini. 7,5% bolesnika u skupini xpovio imalo je opterećenje bolesti (mjereno veličinom ciljne lezije) smanjeno za ≥15%, a nijedan bolesnik u skupini koja je primala placebo nije dosegao tu razinu.

Ispitivanje je omogućilo da se bolesnici koji su uzimali placebo i imali objektivnu progresiju bolesti prenesu u skupinu za liječenje Xpovio. U usporedbi s onima koji su ušli u placebo skupinu od početka ispitivanja i nikada nisu prebačeni u skupinu Xpovio liječenja, medijan ukupnog preživljenja (OS) bolesnika liječenih Xpoviom pokazao je trend poboljšanja: bolesnici koji su primali Xpovio, medijan Ukupno preživljenje (OS) bilo je 9,99 mjeseci, dok je medijan OS-a bolesnika koji nikada nisu primali Xpovio liječenje bio 9,07 mjeseci (HR=0,69; p=0,122).

U ovom ispitivanju, sigurnost Xpovio je u skladu s prethodnim kliničkim ispitivanjima. U usporedbi s kliničkim ispitivanjima za liječenje bolesnika s multiplim mijelomom i difuzijom velikog limfoma B-stanica (DLBCL), manje je hematoloških i zaraznih štetnih događaja. U ispitivanju su najčešće nuspojave povezane s liječenjem (AE) bile citotenije te gastrointestinalni i fizički simptomi. Većina štetnih događaja može se kontrolirati podešavanjem doze i/ili standardnom potpornim njegom. Najčešće nuspojave koje nisu povezane s hematološkim liječenjem bile su mučnina (81%), gubitak apetita (60%), umor (51%) i povraćanje (49%), uglavnom događaji stupnja 1 i 2. Najčešće nuspojave povezane s liječenjem stupnja 3 i 4 bile su anemija (19%), hiponatremija (11%), trombocitopenija (10%) i umor (10%).

Mrinal M. Gounder, glavni istraživač SEAL studije i dežurni liječnik u Sloan Kettering Cancer Center Sarcoma Service and Development Treatment Service Center, rekao je: "Dedifferentiated liposarcom je posebno agresivan tumor koji se javlja u ljudskom masnom tkivu. To je povezano s visokom stopom metastaza, recidiva i smrtnosti. Nažalost, postoji nekoliko učinkovitih mogućnosti liječenja za bolesnike s uznapredovalom bolešću. Podaci prikazani na sastanku CTOS 2020 pokazali su da u usporedbi s placebo skupinom, medijan broja bolesnika liječenih Xpoviom nije bio progresivno preživljenje (PFS) statistički značajno poboljšano. Za ove pacijente, proširenje PFS-a je važan klinički cilj, jer se brzi razvoj ove bolesti često pretvara u ranu smrt."

Dr. Sharon Shacham, predsjednica i glavna znanstvena direktorica Karyopharma, izjavila je: "Zadovoljstvo nam je podijeliti s vama važne rezultate dijela studije SEAL faze 3. Ovo su prvi, napredni klinički podaci Xpovio u solidnim tumorskim indikacijama. Vjerujemo da su ti podaci moćni. To podupire naš cilj razvoja Xpovio dva puta tjedno kao učinkovit, praktičan, i roman oralne terapije proširiti progresiju-free preživljavanje (PFS) bolesnika s uznapredovalim nereferentnim diferencirani liposarcom. Pregledavamo ove podatke Posebno sam uzbuđena jer je Xpovio prva oralna terapija koja pokazuje aktivnost u bolesnika s prethodno liječenim liposarkomom. Radujemo se podnošenju nove aplikacije za lijekove Američkoj upravi za hranu i lijekove (FDA) u prvom tromjesečju 2021. godine (NDA), tražeći odobrenje za Xpovio za liječenje pacijenata u seal studiji. Ako bude odobren, Xpovio će postati prvi oralni ne-kemoterapijski lijek koji se koristi za liječenje bolesnika s dediferenciranim liposarcomom."

Xpovio je prvoklasni, selektivni inhibitor nuklearnog izvoza (SINE). U kolovozu 2018., Deqi Pharmaceutical i Karyopharm Therapeutics postigli su stratešku suradnju za zajednički razvoj 4 inovativna oralna lijeka, uključujući 3 antagonista SINE XPO1 Xpovio (selineksor), eltanexor, verdineksor te PAK4 i NAMPT inhibitor dvostrukog cilja KPT -9274. U siječnju 2019., ATG-010 (Xpovio) dobio je kliničko odobrenje u Kini za liječenje refraktornog i relapsnog multiplog mijeloma. Ovaj lijek je ujedno i prvi selektivni inhibitor nuklearnog izvoza razvijen na kineskom tržištu multiplog mijeloma (SINE).

Xpoviov aktivni farmaceutski sastojak je selineksor, koji je pionirski, oralni, selektivni inhibitor nuklearnog izvoza (SINE) spoj koji se veže i inhibira nuklearni izvozni protein XPO1 (također poznat kao CRM1), što rezultira proteinom supresora tumora u akumulaciji jezgre, što će ponovno pokrenuti i pojačati njihovu funkciju supresora tumora, što dovodi do selektivne apoptoze stanica raka bez značajnog utjecaja na normalne stanice.

U Sjedinjenim Američkim Državama, Xpovio je odobren od strane FDA za 2 tumorske indikacije za liječenje peterostrukog refraktornog multiplog mijeloma (MM) i relapsnog ili refraktornog difuzijnog velikog limfoma B-stanica (DLBCL), posebno: ( 1) U kombinaciji s deksametazonom, koristi se za relapse koji su primili najmanje 4 terapije u prošlosti i refraktorni su na najmanje 2 inhibitora proteasoma (PI) , najmanje 2 imunosupresivna sredstva (IMiD) i anti-CD38 monoklonsko protutijelo Bolesnici s refraktornim multiplim mijelomom (RRMM). (2) Za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim DLBCL-om koji su primili najmanje 2 sistemske terapije, uključujući DLCBL uzrokovan folikularnim limfomom (FL).

Vrijedi spomenuti da je Xpovio prvi i jedini inhibitor nuklearnog izvoza (SINE) odobren od strane FDA. Ovaj lijek je ujedno i prvi odobreni lijek za novu metu mijeloma (XPO1) od 2015. godine. Osim toga, Xpovio je trenutno jedina oralna terapija s jednim lijekom odobrena za liječenje relapsnog ili refraktornog DLBCL-a.

Trenutno, Xpovio je dopunski novi lijek aplikacija (sNDA) za drugu liniju liječenja multiplog mijeloma je pod pregledom od strane AMERIČKE FDA. Ako bude odobren, Xpovio će pružiti važan dodatak modelu liječenja za bolesnike s relapsnim ili refraktornim MM. Trenutno, Karyopharm procjenjuje potencijal selineksora za liječenje niza hematoloških zloćudnih bolesti i solidnih tumora u višestrukim kliničkim ispitivanjima srednje do kasno, uključujući multipli mijelom (MM), difuziju velikog limfoma B-stanica (DLBCL), istraživanje liposarkoma (SEAL), rak endometrija, ponavljajući glioblastom.