Oxbryta (voxelotor) ulazi u pregled u Europskoj uniji i uvršten je u SAD!

Globalna agencija za terapiju krvlju (GBT) nedavno je prihvatila Oxbrytinu (voxelotor) aplikaciju za autorizaciju marketinga (MAA) i pokrenula standardni postupak pregleda. MAA traži od EMA-e da Oxbryti odobri potpuno odobrenje za liječenje hemolitičke anemije u bolesnika s bolešću srpastih stanica (SCD) u starijih od 12 godina. Prethodno je EMA odobrila vokselotoru prioritetnu oznaku lijeka (PRIME) i oznaku lijeka za rijetke životinje za SCD.

Što se tiče američke regulative, Oxbryta je u studenom 2019. dobio ubrzano odobrenje FDA za liječenje hemolitičke anemije kod djece i odraslih s SCD-om ≥12 godina. Oxbryta je odobren putem FDA prioritetnog kanala za pregled, a trebalo je samo više od 2 mjeseca od prihvaćanja nove aplikacije za lijekove (NDA) do konačnog odobrenja. Prije toga, FDA je odobrila voxelotor probojnu oznaku lijeka (BTD), status brzog kolosijeka, oznaku lijeka za rijetke bolesti siročadi i oznaku rijetke pedijatrijske bolesti za liječenje SCD-a. Kao uvjet ubrzanog odobrenja američke FDA, GBT će nastaviti istraživati Oxbrytu u studiji HOPE-KIDS 2, koja je potvrdna studija nakon odobrenja koja koristi transkranijalnu brzinu protoka krvi Doppler (TCD) za procjenu smanjenja Oxbryta 2- Sposobnost 15-godišnje djece da riskiraju moždani udar.

Oxbryta je prvi u klasi, jednom dnevno, oralni lijek, i prvi je odobreni terapijski lijek koji izravno inhibira polimerizaciju srpastog hemoglobina. Polimerizacija hemoglobinom temeljni je uzrok srpa i uništavanja SCD crvenih krvnih stanica. Bolesni proces može uzrokovati hemolitičku anemiju (uništavanje crvenih krvnih stanica dovodi do smanjenja razine hemoglobina), začepljenje kapilara i malih krvnih žila, što ometa protok krvi i kisika u cijelom tijelu. Smanjena opskrba tkiva i organa kisikom može dovesti do komplikacija opasnih po život, uključujući moždani udar i nepovratno oštećenje organa

Oxbrytin aktivni lijek naziva se voxelotor (bivši GBT440), koji djeluje povećanjem afiniteta hemoglobina za kisik. Budući da oksigenirani srpasti hemoglobin ne polimerizira, vokselotor može blokirati polimerizaciju i nastalo srpanje i uništavanje crvenih krvnih stanica. Voxelotor može poboljšati hemolitičku anemiju i transport kisika, te potencijalno promijeniti tijek SCD-a.

Ted W. Love, predsjednik i izvršni direktor GBT-a, izjavio je: "Bolest srpastih stanica (SCD) može imati razorne učinke na živote pacijenata i njihovih obitelji, uključujući ozbiljne komplikacije opasne po život, što može dovesti do oštećenja organa i prerane smrti. Unatoč ogromnoj potražnji, trenutno u Europi ne postoji odobrena terapija koja ima potencijal promijeniti tijek ove bolesti. Radujemo se suradnji s EMA-om kako bismo što prije u Europu donijeli prvi plan liječenja SCD hemolitičke anemije."

vokselotorna molekularna struktura (izvor slike: drugapprovalsint.com)

U Europi, Oxbrytina aplikacija za autorizaciju marketinga (MAA) temelji se na podacima iz ispitivanja Hope faze 3 i ispitivanja Hope-KIDS 1 faze 2, od kojih su oba uključila bolesnike na klinička ispitivanja u Europi. HOPE-KIDS 1 je otvoreno, jednodobno i višestruko dozno ispitivanje koje je procjenjivalo sigurnost, podnošljivost, farmakokinetiku i istraživačku djelotvornost vokselotora u liječenju pedijatrijskih bolesnika (u 4-17 godina) s SCD-om.

HOPE je randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija faze 3, provedena u 60 istraživačkih institucija u 22 zemlje svijeta, i ocijenjena dvije razine doze vokselotora (1500mg i 900mg, jednom dnevno uređivanje) i placebo Djelotvornost i sigurnost liječenja SCD. U ispitivanje HOPE bilo je uključeno ukupno 274 bolesnika s SCD-om u dobi od 12 i više godina. Većina bolesnika imala je anemiju srpastih stanica (homozigotni hemoglobin S ili hemoglobin Sβ0-talasemija), a oko dvije trećine njih primalo je hidroksiureju na početku ispitivanja. Liječenje. U ispitivanju, bolesnici su nasumično podijeljeni u skupine u omjeru 1:1:1 i primali su 1500mg voxelotor, 900mg voxelotor ili placebo jednom dnevno. Primarni ishod bio je udio bolesnika koji su postigli odgovor hemoglobina u analizi namjere liječenja. Odgovor hemoglobina definiran je kao povećanje hemoglobina većeg od 1,0 g/L od početne vrijednosti u 24.

Rezultati su pokazali da je studija dosegla primarni ishod: u 24. tjednu liječenja voxelotor je značajno povećao razinu hemoglobina i smanjio biomarkere hemolize u usporedbi s placebom. Ovi rezultati su u skladu s inhibicijom HbS polimerizacije, voxelotor pokazuje potencijal za poboljšanje bolesti. Posebni podaci su: u analizi namjere liječenja, udio bolesnika s hemoglobinom u skupini koja je primala 1500mg vokselotora (51%, 95CI: 41-61) bio je znatno veći od udjela u skupini koja je primala placebo (7%, 95% CI: 1-12). Od početne vrijednosti do 24. Osim toga, u tjednu 24, neizravna razina bilirubina i postotak retikulocita u skupini koja je primala 1500 mg voxelotor značajno su se smanjili u odnosu na početnu vrijednost u usporedbi s placebo skupinom.

U ispitivanju HOPE, najčešće nuspojave prijavljene u skupini koja je primala vokselotor tijekom 24 tjedna (koje su se pojavile u ≥10% bolesnika i 3% više od placebo skupine) bile su glavobolja (26% naspram 22%), proljev (20% naspram. 10%), bol u trbuhu (19% naspram 13%), mučnina (17% naspram 10%), umor (14% naspram 10%), osip (14% naspram 10%) i vrućica (12% naspram 7%).

Analiza cjelovitih podataka ispitivanja HOPE dodatno dokazuje da u bolesnika s SCD-om u trajanju od 12 godina i više, vokselotor jednom dnevno u dozi od 1500 mg može trajno poboljšati razinu hemoglobina i markere hemolize tijekom 72 tjedna liječenja. Liječenje vokselotorom bilo je dobro podnošljivo, a nisu pronađeni novi problemi sa sigurnošću ili podnošljivošću. Rezultati studije HOPE objavljeni su 72-tjedni rezultati studije HOPE na 62. godišnjem sastanku Američkog društva za hematologiju (ASH) u prosincu 2020.

Bolest srpastih stanica (SCD) je ozbiljna, progresivna i iscrpljujuća genetska bolest koja rezultira abnormalnom proizvodnjom srpastog hemoglobina (HbS) zbog mutacija u genu β-globin. HbS čini crvena krvna zrnca bolesnima i krhkima, što dovodi do kronične hemolitičke anemije, vaskularne bolesti, nedostižne i bolne vaskularne okluzije (VOC). Za odrasle i djecu s SCD-om to znači bolne krize i druge akutne komplikacije opasne po život ili opasne po život kao što su akutni torakalni sindrom (ACS), moždani udar i infekcija. Ako pacijent preživi akutne komplikacije, vaskularne bolesti i oštećenja krajnjeg organa, nastale komplikacije mogu dovesti do plućne hipertenzije, zatajenja bubrega i rane smrti.

Kao prvi lijek za liječenje temeljnih uzroka SCD-a, industrija je vrlo optimistična u pogledu Oxbrytine komercijalne perspektive. Organizacija za istraživanje farmaceutskog tržišta EvaluatePharma ranije je objavila izvješće u kojem predviđa da će Oxbryta postati najprodavaniji SCD lijek na svijetu, a očekuje se da će prodaja dosegnuti 1,98 milijardi američkih dolara u 2024. godini, a prodaja Zynteglo/LentiGlobina, genske terapije tvrtke Bluebird Bio, dosegnut će 1,033 milijarde u istom razdoblju Dollar.

Zynteglo/LentiGlobin je pravovremena genska terapija razvijena za liječenje SCD-a i β-talasemije. Lijek koristi lentitor za ugradnju funkcionalne kopije poboljšane verzije gena β-globin (βA-T87Q-globin gen) u hematopoetske matične stanice (HSC) izolirane od pacijenta in vitro, a zatim se stanice uvoze natrag u tijelo pacijenta, pacijent ima gen βA-T87Q-globin, a njegove crvene krvne stanice mogu proizvesti antisrpski hemoglobin HbAT87Q, smanjiti udio abnormalnog srpastog hemoglobina (HbS), čime se smanjuju srpasta crvena krvna zrnca, hemoliza i druge komplikacije. U rujnu 2020. godine EMA je Zynteglu odobrila Prioritetna kvalifikacija za lijekove (PRIME) za liječenje SCD-a.

Što se tiče regulative, Zynteglo je u lipnju 2019. dobio uvjetno odobrenje Europske unije za primjenu u bolesnika s transfuzijom β-talasemije (TDT) koji imaju 12 godina i starijeg i ne-β0/β0 genotipa. Ovo odobrenje čini Zynteglo prvom genskom terapijom za TDT. Ali insajderi u industriji vjeruju da veća tržišna prilika za lijek postoji u području SCD tretmana.