PARP inhibitor olaparib raka prostate na tržištu aplikacija prima prioritet pregled

siječnja 2020, AstraZeneca i Merck najavio je da lynparza (olaparib) dopunski novi lijek aplikacija je prihvaćen i odobren prioritet pregled status u SAD-u za metastatski kastracija-otporan raka prostate (mCRPC), nošenje štetnih ili sumnja Pacijents sa štetnim klice ili homologna homobova recombination repair gena mutacije (HRRm) koji su napredovali nakon liječenja novim hormondroge. Datum PDUFA-e određen je za drugo tromjesečje 2020.

Prioritetna revizija FDA temelji se na rezultatima ispitivanja PROfound faze 3, koja je najavljena na konferenciji ESMO 2019. Rezultati ispitivanja PROfound pokazuju da lijek Lynparza ima značajan rizik od progresije bolesti ili smrti na temelju omjera hazarda od 0,34 (p<0.0001) compared="" to="" abiraterone="" or="" enzalutamide="" in="" mcrpc="" patients="" with="" brca1="" 2="" or="" atm="" mutations.="" a="" 66%="" reduction="" was="" the="" primary="" endpoint="" of="" the="" trial.="" the="" trial="" also="" showed="" that="" in="" the="" overall="" trial="" population="" of="" mcrpc="" patients="" with="" hrr="" mutations="" (hrrm)="" (patients="" with="" brca1="" 2,="" atm,="" cdk12,="" or="" 11="" other="" hrrm="" gene="" mutations),="" based="" on="" a="" hazard="" ratio="" of="" 0.49="" (p=""><0.0001), lynparza="" reduced="" the="" risk="" of="" disease="" progression="" or="" death="" by="" 51%="" compared="" to="" abiraterone="" or="" enzalutamide,="" a="" key="" secondary="" endpoint="" of="" the="" trial.="" the="" safety="" and="" tolerability="" characteristics="" of="" lynparza="" in="" the="" profound="" trial="" are="" consistent="" with="" those="" observed="" in="" previous="" clinical="" trials.="" profound="" is="" the="" first="" aggressive="" phase="" 3="" trial="" to="" test="" targeted="" therapies="" in="" prostate="" cancer="" patients="" with="" biomarker="">

PROfound je prospektivna, multicentrično, randomizirano, otvoreno ispitivanje faze 3 osmišljeno za procjenu progresije bolesti lijeka Lynparza u usporedbi s enzalutamidom ili abirateronom nakon prethodnog liječenja novom hormonskom antitumorskom terapijom te u istoj učinkovitosti i sigurnosti bolesnika s metastatskim rakom prostate (mCRPC) rezistentnim na kolorciju (mCRPC) u 15 gena povezanih s rekombinantnim popravkom (HRR) i u bolesnika s BRCA1/ 2, ATM i CD111. Preživljenje bez radiološke progresije (rPFS) u bolesnika s mRKARPC-om s primarnom BRCA1/2 ili mutacijom bankomata. Ključna sekundarna mjera ishoda bio je rPFS gena HRRm (BRCA1 /2, ATM, CDK12 i 11 drugih GENA HRRm). Rezultati su pokazali da je Lynparza imala statistički i klinički značajno poboljšanje preživljenja bez radiološke progresije (rPFS) primarne mjere ishoda, čime se poboljšava medijan vremena preživljenja do progresije mCRPC-a bez bolesti s BRCA1/2 ili mutacijama bankomata na 7,4 mjeseca. Medijan vremena preživljenja bolesnika liječenih abirateronom ili enzalutamidom iznosio je 3,6 mjeseci, a rizik od progresije bolesti ili smrti smanjen je za 66% (HR 0,34 [95% CI, 0,25-0,47], p<0.0001). the="" trial="" also="" reached="" key="" secondary="" endpoints="" of="" rpfs="" in="" the="" overall="" hrrm="" population,="" lynparza="" reduced="" the="" risk="" of="" disease="" progression="" or="" death="" by="" 51%,="" and="" the="" median="" rpfs="" improved="" by="" 5.8="" months="" compared="" to="" patients="" receiving="" abiraterone="" or="" enzalutamide.="" the="" rpfs="" was="" 3.5="" months="" (hr="" 0.49="" [95%="" ci,="" 0.38-0.63],="" p=""><>

Rak prostate je drugi najčešći rak u muškaraca, s procijenjenih 1,3 milijuna novodijagnosticiranih slučajeva širom svijeta u 2018, s visokom stopom smrtnosti. Pojava raka prostate često upravlja muškispolni hormoni zove androgena, uključujući testosteron. Iako korištenje androgenih deprivacije terapija blokira učinke muških spolnih hormona, mCRPC još uvijek se javlja kada rak prostate raste i širi se na druge dijelove tijela. Oko 10-20% muškaraca s uznapredovalim rakom prostate razvit će SE CRPC unutar 5 godina, od kojih je najmanje 84% metastaziralo u vrijeme dijagnoze CRPC-a. Među muškarcima bez metastaza u vrijeme dijagnoze CRPC-a, 33% će vjerojatno razviti metastaze unutar dvije godine. Unatoč povećanom broju liječenja dostupnih za muškarce s mCRPC-om, petogodišnja stopa preživljavanja i dalje je niska. U metastatskog raka prostate, oko 20% -25% bolesnika će imati DNA popravak gena nedostatke. Najčešće su mutacije gena BRCA1 i BRCA2. Ostale genetske mutacije uključuju PALB2, ATM i CDK12. HRR je proces popravka DNK koji omogućuje visoku vjernost, bez pogrešaka popravak oštećene DNK u obliku dvostrukih cjedilu pauze i inter-strand cross-links (itd.). Neuspjeh u pravilnom popravku OŠTEĆENJA DNK rezultira genomskom nestabilnošću i potiče uzrok raka. Nedostatak HRR dovodi do oštećene sposobnosti za popravak oštećene DNK i karakteristika je stanica raka i meta je za PARP inhibitore kao što je Lynparza. PARP inhibitori blokiraju popravak oštećenja DNK hvatanjem PARP -a (uzrokujući replikacijske vilice da zauče i uzrokuje kolaps) i DNA dvostruke cjedilu pauze (što uzrokuje stanice raka umrijeti) koji se vežu za DNK single-cjedilu pauze.

Lynparza (olaparib) je prvi u klasi PARP inhibitor i prva ciljana terapija za dna popravak DNA (DDR) oštećenja puta kao što su BRCA1 i / ili BRCA2 mutacije. Inhibicija PARP s Lynparza će uzrokovati hvatanje PARP koji se veže na jednu cjedilu pauze u DNK, replikacija vilice stagnirati, kolaps i DNA dvostruko cjedilu pauze i smrt stanica raka. Lynparza je prvi put odobren od strane FDA u prosincu 2014 za liječenje bolesnika s uznapredovalim rakom jajnika nosi BRCA zametnih gena mutacije, postaje prvi svjetski odobrenI PARP inhibitor, te je sada dobio FDA odobrenje za rak jajnika, rak jajovoda, i peritoneum rak, rak dojke, rak gušterače.

U kolovozu 2018. Prije tjedan dana, prva linija terapije održavanja Olaparib kombinirane terapije je dao prioritet pregled za pacijente s određenim uznapredovalim raka jajnika. Datum PDUFA-e također je postavljen na drugo tromjesečje 2020.