Pfizerov inhibitor ALK treće generacije, Lorbrena, porazio je Xalkori u prvoj fazi učinka glave u glavu

Pfizer je nedavno objavio pozitivne rezultate dvaju lijekova za rak pluća Lorbrena (lorlatinib) i Xalkori (korotinib), u prvoj liniji liječenja kasnog stadija degenerativne limfoma kinaze (ALK) pozitivnog raka pluća nemalih stanica (NSCLC) head-to-head faze III CROWN rezultat ispitivanja. Podaci pokazuju da u usporedbi s Xalkorijem liječenje Lorbrenom značajno smanjuje rizik od progresije bolesti ili smrti za 72% (HR=0,28, p<0.001), and="" the="" intracranial="" remission="" rate="" is="" significantly="" improved="" (objective="" remission="" rate="" orr:="" 82%="" vs="" 23%="" ;="" complete="" remission="" rate="" cr:="" 71%="" vs="">

Lijekovi pogonjeni biomarkerima poboljšali su prognozu bolesnika s NSCLC-om pozitivnih na ALK, ali inovativne terapije i dalje su potrebne kako bi se odgodila progresija bolesti. Rezultati CROWN studije pokazuju da Lorbrena ima potencijal postati prva linija liječenja za promjenu kliničke prakse ALK pozitivnog NSCLC-a. Relevantni podaci objavljeni su u vrhunskom međunarodnom medicinskom časopisu "New England Journal of Medicine" (NEJM). Vidi: Prva linija Lorlatiniba ili crizotiniba u uznapredovalom ALK pozitivnom raku pluća.

Rak pluća je glavni uzrok smrti povezanih s rakom širom svijeta. NSCLC čini oko 80-85% karcinoma pluća. Tumori pozitivni na ALK čine oko 3-5% slučajeva NSCLC-a. Prije pokretanja ciljanih terapija i imunoterapije, petogodišnja stopa preživljavanja bolesnika s uznapredovalim NSCLC-om iznosila je samo 5%.

Xalkori je prvi ALK ciljani lijek na svijetu koji je lansirao Pfizer. Ovaj lijek je prva generacija inhibitora anaplastičnog limfoma kinaze (ALK) tirozin kinaze (TKI). Od svog pokretanja u 2011, to je uvelike promijenio naprednu pozornicu. Kliničko liječenje bolesnika s ALK+NSCLC.

Lorbrena je treća generacija ALK-TKI, koju je američka FDA odobrila u studenom 2018. konkretno: (1) primanje ALK inhibitora Xalkori prve generacije i barem još jednog ALK inhibitora (2) ALK inhibitor druge generacije alectiniba (naziv marke: Alecensa, Novartis) ili certiniba (naziv marke: Zykadia, Roche Pharmaceuticals) prve linije liječenja metastatske bolesti bolesnika.

Na temelju stope remisije tumora i trajanja remisije, Lorbrena je dobila ubrzano odobrenje FDA za gore navedene indikacije. Crown studija je potvrdna faza III studija dizajnirana za pretvaranje ubrzanog odobrenja u potpuno odobrenje. Na temelju pozitivnih rezultata CROWN studije, ti će se podaci pregledati u okviru pilot-projekta Američkog FDA-a za pregled onkologije u stvarnom vremenu (RTOR) i bit će podijeljeni s drugim regulatornim agencijama kako bi se podržalo potpuno odobrenje i podnijelo zahtjev za odobrenje Lorbreninog liječenja prvom linijom. Indikacije: Yu liječi bolesnike s ALK pozitivnim metastatskim NSCLC-om koji prethodno nisu primali terapiju.

Chris Boshoff, dr.d., glavni razvojni direktor onkologije, Pfizer Global Product Development, izjavio je: "Prije otprilike 10 godina stvorili smo prvi lijek na biološki pogon za ALK-pozitivni NSCLC, Xalkori, koji je promijenio bolest. U proteklih deset godina predani smo promjeni liječenja NSCLC-a razvojem inovativnih lijekova. Na primjer, inhibitor ALK treće generacije Lorbrena posebno je dizajniran da inhibira najčešće mutacije tumora, čime se nadvladava otpornost na postojeće lijekove. Svojstva lijekova i rješavanje problema metastaza u mozgu. Značajno poboljšano preživljenje bez progresije bolesti (PFS) i stopa intrakranijalne remisije uočene u ispitivanju CROWN naglašavaju da je Lorbrena značajna u bolesnika s NSCLC-om pozitivnim na ALK koji prethodno nisu primali terapiju (naivno liječenje) Potencijal za poboljšanje prognoze. Surađivat ćemo s regulatornim agencijama kako bismo ovaj inhibitor ALK treće generacije doveli u prvu liniju liječenja."

CROWN je globalno, randomizirano, otvoreno, paralelno ispitivanje s dvije ruke, faze 3 koje je uključilo 296 bolesnika s ALK pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om koji prethodno nisu primali terapiju (naivno). U ispitivanju su ti bolesnici nasumično raspoređeni u omjeru 1:1 i primali monoterapiju Lorbrenom (n=149) ili monoterapiju Xalkori (n=147). Primarni ishod je preživljenje bez progresije bolesti (PFS) na temelju zaslijepljene neovisne procjene središnjeg preispitivanja (BICR). Sekundarne mjere ishoda uključuju PFS, ukupno preživljenje (OS), stopu objektivnog odgovora (ORR), intrakranijalni ORR i sigurnost na temelju procjene ispitivača.

Rezultati su pokazali da je u unaprijed određenoj privremenoj analizi ispitivanje doseglo primarni ishod: prema rezultatima procjene BICR-a, u usporedbi s Xalkorijem (korzotinibom), liječenje Lorbrenom imalo je statistički značajno i klinički značajno poboljšanje PFS-a ( HR=0,28; 95%CI: 0,19-0,41; p<0.001), which="" is="" equivalent="" to="" reducing="" the="" risk="" of="" disease="" progression="" or="" death="" by="">

U pogledu sekundarnih ishoda, podaci OS-a još nisu bili zreli u vrijeme privremene analize. Što se ti tika orr, grupa Lorbrena je bila 76% (95% CI: 68-83), a Xalkori grupa 58% (95% CI: 49-66). Osim toga, u usporedbi s Xalkorijem, Lorbrena je pokazala pojačanu intrakranijalnu aktivnost: 96% (95% CI: 91-98) bolesnika u skupini koja je imala Lorbrenu nije imalo progresiju središnjeg živčanog sustava (CNS) u prosincu, u usporedbi sa 60 u skupini Xalkori % (95%CI: 0,49-0,69). U bolesnika s metastazama u mozgu (n=30), intrakranijalni ORR u skupini koja je imala Lorbrenu bio je 82% (95%CI: 0,57-0,96; n=14), a skupina Xalkori bila je 23% (95%CI: 0,05-0,54, n =3) Potpuna stopa intrakranijalnog odgovora (CRR) iznosila je 71%, odnosno 8%.

U ovom ispitivanju, štetni događaji (AE) koji su se dogodili u više od 20% bolesnika u skupini koja je bila u skupini koja je imala Lorbrenu uključivali su hiperkolestelemija (70%), hipertrigliceridemija (64%), edem (55%) i debljanje (38%), periferna neuropatija (34%), kognitivne funkcije (21%) i proljev (21%). Najčešće nuspojave stupnja 3 ili 4 u skupini koja je imala Lorbrenu bile su hipertrigleridemija (20%), debljanje (17%), hiperkolestelemija (16%) i hipertenzija (10%). Štetni događaji koji su doveli do trajnog prekida liječenja pojavili su se u 7% bolesnika u skupini koja je bila u skupini koja je imala lijek Lorbrena i 9 % u skupini xalkori.