Inhibitor PI3Kδ Zandelisib u liječenju malignih tumora B-stanica: Ukupna stopa odgovora je 82-100%!

MEI Pharma i njezin globalni partner Kyowa Kirin nedavno su objavili najnovije podatke o oralnom selektivnom inhibitoru fosfatidilinositol-3-kinaze delta (PI3K delta) zandelisib (ME-401) za liječenje malignih tumora B-stanica.

Rezultati su pokazali da je u bolesnika s relapsom ili vatrostalnim folikularnim limfomom (FL) koji su imali progresiju bolesti (POD24) u roku od 24 mjeseca od primanja kemoterapije prve linije, zandelisib (sa i bez rituksimaba) ukupna stopa odgovora (ORR) liječenja bila 82%, a ORR je dosegao 93% u bolesnika koji nisu POD24. Uz to, kombinirana terapija zandelisiba i zanubrutiniba (Zebutinib, BeiGene BTK inhibitor) postigla je 100% ORR u liječenju relapsa ili vatrostalnih malignih tumora B-stanica s optimiziranim režimom doziranja. Detaljni podaci bit će objavljeni na godišnjem sastanku Američkog društva za kliničku onkologiju (ASCO) 2021. koji će se održati početkom lipnja ove godine.

Zandelisib (ME-401) je oralni inhibitor delta fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3K) u fazi ispitivanja. Inhibitori PI3Kδ obično su prekomjerno eksprimirani u stanicama raka i igraju ključnu ulogu u proliferaciji i preživljavanju hematoloških tumora. Zandelisib pokazuje visoku selektivnost za podtipove PI3Kδ i ima različita svojstva lijeka od ostalih inhibitora PI3Kδ. Ovaj lijek može postati najbolji inhibitor PI3Kδ u klasi. Njegove kliničke karakteristike ukazuju da kao terapija s jednim lijekom ili u kombinaciji s drugim lijekovima protiv raka ima priliku riješiti niz malignih tumora B-stanica. Trenutno MEI procjenjuje zandelisib za liječenje bolesnika s različitim malignim oboljenjima B-stanica. Godine 2020. američka je FDA odobrila zandelisib brzi status (BTD).

Molekularna struktura zandelisiba (izvor slike: invivochem.com)

Najnoviji podaci iz faze 1b studije zandelisiba u liječenju r / r FL:

Klinička studija faze 1b koja je u tijeku je višestruko otvoreno ispitivanje za optimizaciju doze, koje se trenutno koristi zandelisibom kao monoterapijom i u kombinaciji s drugim terapijama za liječenje malignih tumora B / r stanica. Podaci navedeni u ovom izvještaju odnose se na pacijente s isprekidanim rasporedom (isprekidani raspored, IS): 60 mg jednom dnevno tijekom 2 ciklusa (28 dana / ciklus), a zatim s prekidima, odnosno svaki ciklus (28 dana / ciklus) ) 60 mg jednom dnevno tijekom prvih 7 dana. Ukupno je 37 bolesnika s r / r FL dobilo režim intermitentnog doziranja zandelisiba, bilo kao monoterapija ili u kombinaciji s rituksimabom. Među 37 pacijenata s r / r FL, 22 je imalo POD24. POD24 je snažan prediktor ukupnog preživljavanja FL-a.

Podaci o ukupnoj stopi odgovora (ORR): Među 37 bolesnika s r / r FL, ORR je iznosio 87%, a stopa potpunog odgovora (CR) bila je 27%. ORR je bio 82% u POD24 bolesnika i 93% u bolesnika koji nisu POD24. CR je bio 18% u bolesnika s POD24 i 40% u bolesnika koji nisu POD24.

Klinički podaci zandelisiba u liječenju FL

Trajanje remisije (DOR): Medijan DOR-a bolesnika s POD24 i ne-POD24 još nije postignut. Medijan vremena praćenja za POD24 bolesnike iznosio je 15,8 mjeseci (raspon: 5,6-33,1), a medijan trajanja remisije u bolesnika koji nisu bili pod24 bio je 17 mjeseci (raspon: 1,2-28,6).

Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS): Medijan PFS-a bolesnika s POD24 iznosi 12,5 mjeseci, a medijan PFS-a bolesnika koji nisu POD24 još nije dosegnuo. Medijan vremena praćenja za POD24 bolesnike iznosio je 19,4 mjeseca (raspon: 1,8-36,5), a medijan trajanja remisije u bolesnika koji nisu bili pod24 bio je 18,2 mjeseca (raspon: 3,0-30,4).

Nuspojave: Zandelisib se općenito dobro podnosi. Nije bilo razlike u neželjenim događajima između skupine POD24 i skupine koja nije POD24. Stopa prekida lijeka zbog neželjenih događaja (TEAE) tijekom liječenja bila je 8% (n=3).

Dr. John Pagel, istražitelj studije zandelisiba i direktor hematoloških malignih bolesti u švedskom Centru za rak, rekao je: „Pacijenti s relapsom ili refraktornim folikularnim limfomom (r / r FL) imaju progresiju bolesti u roku od 24 mjeseca nakon prve hemoterapije (POD24) ), u usporedbi s r / r FL pacijentima koji su se recidivi nakon 24 mjeseca (ne-POD24), dugoročna prognoza je loša i predstavlja visoku potrebu za novim mogućnostima liječenja. Danas zabilježeni pozitivni rezultati ukazuju na to da zandelisib može biti visoko rizični r / r FL pacijenti pružaju novu mogućnost liječenja."

Najnoviji podaci studije faze 1b zandelisiba u kombinaciji sa zanubrutinibom u liječenju malignih tumora B-stanica:

Klinička studija faze 1b koja je u tijeku je višestruko otvoreno ispitivanje za optimizaciju doze, koje se trenutno koristi zandelisibom kao monoterapijom i u kombinaciji s drugim terapijama za liječenje malignih tumora B / r stanica. Podaci u ovom izvješću odnose se na 20 pacijenata koji su primali kombiniranu terapiju zandelisibom i zanubrutinibom. Istražena su dva režima doziranja: Skupina A primala je zandelisib 60 mg jednom dnevno tijekom 8 tjedana, zatim prvih 7 dana svakog ciklusa (28 dana / ciklus), doza zanubrutiniba 160 mg oralno dva puta dnevno. Skupina B primala je 60 mg zandelisiba jednom dnevno, počevši od prvog ciklusa u prvih 7 dana svakog ciklusa (28 dana / ciklus), a doza zanubrutiniba bila je 80 mg oralno dva puta dnevno. U skupinu A bilo je upisano 7 bolesnika (1 FL, 3 CLL, 1 MZL, 1 MCL, 1 DLBCL / HGBCL), a 13 bolesnika u skupinu B (7 FL, 2 CLL, 1 slučaj MZL, 3 slučaja DLBCL / HGBCL). Liječenje do napredovanja bolesti, netolerancije ili povlačenja informiranog pristanka.

Klinički podaci zandelisiba u liječenju malignih tumora B-stanica

Ukupna stopa odgovora (ORR): Među svim procjenjivim r / r indolentnim malignim bolestima B-stanica i bolesnicima s CLL-om, ORR je 100%. Međutim, 2 slučaja DLBCL / HGBCL nisu pokazala remisiju. Remisija je dugotrajna, s medijanom vremena praćenja od 6,6 mjeseci (0,6-21,3), a većina pacijenata s remisijom još uvijek je na liječenju.

Među 8 bolesnika s FL, 2 (25%) su postigla potpunu remisiju ili potpunu remisiju s nepotpunim oporavkom broja krvnih stanica (CR / CRi=25%), a 2 od 5 slučajeva CLL (40%) postigla su CR / CRi .

U završenom dijelu studije, zandelisib 60 mg jednom dnevno primijenjen je iz prvog ciklusa (28 dana / ciklus) u prvih 7 dana svakog ciklusa (28 dana / ciklus) u kombinaciji szanubrutinibdozirati 80 mg oralno dva puta dnevno. Ovaj raspored doziranja odnosi se na sve B stanice. Maligni tumori dobro se podnose. Kombinacija lijekova u optimiziranom režimu doziranja skupine B neće uzrokovati dodatnu toksičnost samo za svaki lijek.

Istraživač i docent na Medicinskom fakultetu Harvarda i Centru za rak opće bolnice u Massachusettsu, dr. Jacob Soumerai, rekao je:" Podaci koji su danas objavljeni o kombiniranoj upotrebi zandelisiba i zanubrutiniba ohrabruju i u pogledu početne sigurnosti i djelotvornost. I podržati proširenje procjene oralnih kombiniranih lijekova za razne maligne bolesti B-stanica."