Napredak u izgradnji Chiral 1,4-Diazepanes Strukturni moduli Po Enzimski Intramolekular asimetrični reduktivne Amination

Nesanica je čest poremećaj spavanja s visokom incidencijom u populaciji. Suvorexan je nova vrsta hipnotike. To je bio prvi orexin receptor antagonist odobren od strane AMERIČKIH FDA u 2014 za liječenje poteškoća zaspati ili održavanje sna. Međutim, još uvijek je izazovno učinkovito sintetizirati kiralni prsten 1,4-Diazepanes, koji je ključna strukturna jedinica Suvoressena.

Tim za biokatalizu i zeleno kemijsko inženjerstvo na čelu sa Zhu Dunmingom i Wu Qiaqingom, istraživačima u Tianjin Institute of Industrial Biotechnology, Kineska akademija znanosti, slijedio je korištenje imine reduktaze za kataliziranje asimetričnog smanjenja α, β-nezasićenih imina za sintetizaciju ključnih intermediata morfina (Adv Synth. Catal. 2019., 361, 556-561), imine reduktaza katalizirala je intramolekularnu asimetričnu reduktivnu aminaciju za konstruiranje kiralnih spojeva 1,4-Diazepanes.

Istraživanje je pokazalo da su dva enzima pokazivala komplementarne stereozelektivnosti kroz probir biblioteke imine reduktaze, a enantiomeric višak (R)- ili (S)-konfiguracijskih proizvoda bili su oba veći od 99%. (R)selektivna imine reduktaza koja proizvodi Suvorexan intermediat modificirana je kako bi se dobio mutant s 61-putanim povećanjem katalitičke učinkovitosti, i dva stereolektivna komplementarna enzima su korištena za sintezu niza različitih strukturnih osobina Kiralnih 1,4-Diazepanes spojeva pružaju novi strukturni modul za razvoj novih lijekova. Studija je otkrila ključne čimbenike za poboljšanje katalitičke aktivnosti enzima mutanta kroz proračune funkcija gustoće i izračune molekularne dinamike, te proširila ideju o modifikaciji enzima.

Istraživački rad podržan je nacionalnim ključnim istraživačkim i razvojnim projektima, povezanim projektima Kineske akademije znanosti, te projektima Tianjin Science and Technology Plan. Relevantni rezultati istraživanja nedavno su objavljeni na ACS Kataliziji. Doktorski student Xu Zefei i suradnik istraživač Yao Peiyuan iz Tianjin Institute of Technology su su-prvi autori rada.

Papir linkovi:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.0c02400