Roche Evrysdi prijavio se za uvrštenje u Japan i bio je pod revizijom u Kini!

Chugai Pharma, japanska farmaceutska tvrtka pod kontrolom Rochea, nedavno je objavila da je japanskom Ministarstvu zdravstva, rada i socijalne skrbi (MHLW) podnijela zahtjev za novi lijek (NDA) za risdiplam za liječenje spinalne mišićne atrofije (SMA). U Japanu je MHLW odobrio risdiplamu oznaku lijeka za rijetke bolesti za liječenje SMA u ožujku 2019., a NDA lijeka bit će predmet prioritetne revizije.

U kolovozu ove godine, risdiplam (brand name: Evrysdi) je odobren od strane američke FDA za liječenje djece i odraslih sa SMA pacijentima u dobi od 2 mjeseca i starijima. Evrysdi je tekući pripravak koji se može primijeniti ili putem cijevi za hranjenje kod kuće jednom dnevno. Lijek se može koristiti za liječenje dojenčadi, djece, adolescenata i odraslih sa svim vrstama (tip 1, tip 2 i tip 3) SMA.

Vrijedi spomenuti da je Evrysdi prva oralna terapija za SMA i prva SMA terapija koja se može primijeniti kod kuće. Evrysdi je gen za preživljavanje motoričkih neurona 2 (SMN2) mRNA koji mijenja SMA povećanjem proizvodnje proteina preživljavanja motoričkih neurona (SMN). SMN protein se distribuira po cijelom tijelu i neophodan je za održavanje zdravih motoričkih neurona i vježbanje.

U 2 klinička ispitivanja, Evrysdi je pokazao klinički značajna poboljšanja u motoričkim funkcijama u bolesnika s SMA različite dobi i težine bolesti (uključujući tip 1, tip 2 i tip 3). Dojenčad liječena Evrysdijem može sjediti najmanje 5 sekundi bez potpore, što je uobičajena ključna prekretnica pokreta u prirodnom tijeku SMA bolesti. Osim toga, u usporedbi s prirodnom povijesti bolesti, Evrysdi je također poboljšao preživljavanje bez trajne ventilacije nakon 12 i 23 mjeseca.

Kada je Evrysdi odobren, FDA je također izdala vaučer za reviziju prioriteta rijetke pedijatrijske bolesti (PRV) za Rocheov Genentech. Kao dio stalne predanosti pacijentima sa SMA-om, Genentech je također podnio marketinške zahtjeve u Brazilu, Čileu, Indoneziji, Rusiji, Južnoj Koreji, Kini (kopno i Tajvan).

Dr. Osamu Okuda, predsjednik i glavni operativni direktor chugai pharmaceutical, rekao je: "Kao prvi oralni lijek za liječenje SMA, risdiplam se pokazao učinkovitim u dojenčadi i odraslih bolesnika u dva klinička ispitivanja tipa 1, tipa 2 i SMA tipa 3. Klinički značajan terapijski učinak. Vjerujem da će risdiplam značajno doprinjeti liječenju SMA, a dokazana je i njegova djelotvornost. Naporno ćemo raditi na dobivanju regulatornog odobrenja risdiplama kako bismo što prije pružili ovu novu oralnu terapiju oboljelima od SMA u Japanu."

Risdiplam odobren od strane američke FDA i NDA podnesen u Japanu temelje se na podacima 2 kliničke studije. Ove 2 studije predstavljaju širok raspon stvarnih populacija SMA: Ispitivanje FIREFISH provedeno je u simptomatske dojenčadi 2-7 mjeseci, SUNFISH Studija je provedena u djece i odraslih u dobi od 2-25 godina. Među njima, sunfish studija je prva i jedina placebom kontrolirana studija koja uključuje odrasle bolesnike s tipom 2 i tipom 3 SMA.

— U ispitivanju FIREFISH: (1) Mjereno trećim izdanjem Ljestvice razvoja dojenčadi i djeteta Bailey (BSID-III), 41% (7/17) dojenčadi koja su primala terapijsku dozu moglo je sjediti barem bez potpore 5 sekundi. (2) 90% (19/21) dojenčadi može preživjeti bez trajne ventilacije nakon 12 mjeseci liječenja i imaju 15 mjeseci ili više. (3) 81% (17/21) dojenčadi može preživjeti bez trajne ventilacije nakon najmanje 23 mjeseca liječenja, a imaju 28 mjeseci ili više (medijan 32 mjeseca; raspon 28-45 mjeseci). U prirodnoj povijesti neliječenog infantilnog SMA dojenčad ne može sjediti sama, a očekuje se da će samo 25% dojenčadi preživjeti bez trajne ventilacije nakon 14 mjeseci starosti.

— U ispitivanju SUNFISH: (1) Korištenje mjerenja motoričke funkcije 32 skale (MFM-32) ukupnog mjerenja rezultata, u usporedbi s placebo skupinom, djeca i odrasli koji su primali liječenje Evrysdi imali su klinički značajnu motoričku funkciju nakon 12 mjeseci Značajna i statistički značajna poboljšanja (odnosno: 1,36 bodova [95%CI: 0,61,2,11] naspram -0,19 bodova [95% CI: -1,22, 0,84]; srednja razlika: 1,55 bodova, p=0,0156). (2) U usporedbi s početnom linijom, motoričku funkciju gornjih udova poboljšalo je modificirano mjerenje modula gornjih udova (RULM) (razlika: 1,59 bodova, p=0,0028), što je sekundarni neovisni ishod motoričke funkcije studije.

U 2 studije, Evrysdi ima dobru učinkovitost i sigurnost. Najčešće nuspojave su vrućica, proljev i osip. U SMA u dojenčadi, najčešći štetni događaji su slični, osim infekcija gornjih dišnih puteva, upale pluća, zatvora i povraćanja. Nijedna od dvije studije nije pronašla sigurnosne nalaze povezane s liječenjem koji su doveli do povlačenja iz studije.

Kemijska struktura risdiplama (izvor slike: medchemexpress.cn)

Evrysdi je oralna tekućina. Njegov aktivni farmaceutski sastojak, risdiplam, je preživljenje motorički neuron gen 2 (SMN2) spliciranje modifikator dizajniran za kontinuirano povećanje i održavanje razine SMN proteina u središnjem živčanom sustavu i perifernim tkivima. Sve više kliničkih dokaza pokazuje da je SMA bolest više sustava, a gubitak SMA proteina može utjecati na mnoga tkiva i stanice izvan središnjeg živčanog sustava. Nakon oralne primjene, risdiplam predstavlja sustavnu distribuciju i može kontinuirano povećavati razinu SMN proteina u središnjem živčanom sustavu i perifernim tkivima. Pokazalo se da poboljšava motoričku funkciju bolesnika s tipom 1, tipom 2 i SMA tipa 3.

Kao dio suradnje sa SMA Foundation i PTC Therapeutics, Genentech je vodio klinički razvoj Evrysdija. Kao dio opsežnog, opsežnog i robusnog kliničkog ispitivanja u području SMA, Evrysdi provodi istraživanje na više od 450 ljudi. Projektom su obuhvaćena dojenčad od 2 mjeseca do 60-godišnjaka s različitim simptomima i motoričkim funkcijama, kao što su skolioza ili zajednički kontrakturi, kao i pacijenti koji su prethodno primali druge SMA terapije. Cilj populacije kliničkih ispitivanja lijeka je predstavljati široku, stvarnu populaciju SMA bolesti, s ciljem da se osigura da svi prikladni pacijenti mogu dobiti liječenje.

Trenutno Roche provodi 4 globalne multi-centrirane kliničke studije (SUNFISH[NCT02908685], FIREFISH[NCT02913482], JEWELFISH[NCT03032172], RAINBOWFISH[NCT03779334]) za procjenu svih vrsta liječenja Evrysdijem (tip 1, tip 2, tip 3) Djelotvornost i sigurnost SMA i presimptomatskog SMA kod neonata.

Spinraza: Prvi lijek za liječenje SMA na svijetu, odobren u Kini

SMA je bolest motoričkih neurona koja uzrokuje slabost mišića i atrofiju. Bolest je autosomalna recesivna genetska bolest uzrokovana genetskim defektima. To može uzrokovati oštećenje mišića oko tijela pacijenta. Pacijentova glavna manifestacija je sistemska atrofija mišića i slabost. Tijelo postupno gubi različite motoričke funkcije, čak i disanje i gutanje. SMA je ubojica genetskih bolesti broj jedan u dojenčadi mlađe od 2 godine. Bolest je relativno česta "rijetka bolest" s prevalencijom od 1:6000-1:10000 u novorođenčadi. Prema povezanim izvješćima, trenutni broj oboljelih od SMA u Kini je oko 3-5 milijuna.

U prosincu 2016., Spinraza (nusinersen), lijek koji su razvili Biogen i njegov partner Ionis, odobren je i postao je prvi lijek na svijetu za liječenje SMA. Lijek je antisense oligonukleotid (ASO). Primjenjuje se intratekalnom injekcijom i isporučuje lijek izravno u cerebrospinalnu tekućinu (CSF) oko leđne moždine. Mijenja spliciranje SMN2 pre-messenger RNK (pre-mRNA) i povećava proizvodnju potpuno funkcionalnih SMN proteina. U bolesnika s SMA, nedovoljne razine SMN proteina dovode do pogoršanja funkcije motoričkih neurona leđne moždine. U kliničkim ispitivanjima liječenje lijekom Spinraza značajno je poboljšalo motoričku funkciju bolesnika sa SMA.

U svibnju 2019. odobrena je Novartisova genska terapija Zolgensma (onasemnogene abeparvovec), postavši prva genska terapija za SMA na svijetu. Lijek sprječava napredovanje bolesti kontinuiranim izražavanjem SMN proteina nakon jednokratne intravenske infuzije, koja može riješiti temeljni uzrok SMA i očekuje se da će dugoročno poboljšati kvalitetu života pacijenata.

Na kineskom tržištu Spinraza je krajem veljače 2019. odobrena za liječenje bolesnika s 5q spinalnom mišićnom atrofijom (5q-SMA). Ovo odobrenje čini Spinraza prvi lijek za liječenje SMA na kineskom tržištu. 5q-SMA je najčešća vrsta SMA, koja čini oko 95% svih slučajeva SMA. Ova vrsta SMA uzrokovana je mutacijom gena SMN1 (survival motor neuron protein 1) na kromosomu 5, stoga naziv 5q-SMA .