Sanofi Pompe bolest druge generacije zamjenske enzimske terapije Avalglukozidaza Alfa Head-to-head Faza III klinički uspjeh!

Sanofi je nedavno objavio pozitivne rezultate studije COMET faza III-a o nadomjesnoj terapiji enzimima (ERT) avalglukozidaza alfa (neoGAA). Podaci su pokazali da je lijek pokazao klinički značajna poboljšanja u ključnim manifestacijama Pompejeve bolesti kasnog početka (LOPD) (poremećeno disanje i smanjena pokretljivost). Studija je također dosegla primarnu krajnju točku: u bolesnika s LOPD-om avalglukozidaza alfa pokazala je neinferiornost u poboljšanju respiratorne funkcije u usporedbi sa standardnim lijekom Lumizyme (alglukozidaza alfa, aglukozidaza alfa). Ti će podaci činiti osnovu za očekivano globalno podnošenje propisa u drugoj polovici ove godine. Prije toga, američka FDA odobrila je avalglukozidazu alfu za probojnu kvalifikaciju lijekova (BTD) i brzu kvalifikaciju (FTD) za liječenje Pompeove bolesti.

COMET je randomizirana, dvostruko slijepa studija III faze koja je uključila 100 djecu i odrasle osobe s LOPD-om koji prethodno nisu bili liječeni u 56 centrima u 20 zemljama. U studiji su ovi bolesnici nasumično podijeljeni u dvije skupine i primali su intravensku infuziju 20 mg / kg avalglukozidaze alfa ili 20 mg / kg aglukozidaze alfa (standardna njega) svakih 2 tjedana tijekom 49 tjedana. Nakon 49 tjedana, pacijenti koji su primali standardnu ​​njegu prešli su na otvoreno liječenje avalglukozidazom alfa u 20 mg / kg. Glavna krajnja točka studije bila je: predviđeni postotak prisilne vitalne sposobnosti (FVC) u uspravnom položaju za procjenu promjena u funkciji respiratornih mišića.

Podaci pokazuju da je u usporedbi sa standardnim lijekovima za njegu (95% CI, -0. 13 / 4. 99) postotak FVC-a predviđen za pacijente koji primaju avalglukozidazu alfu povećao se za 2. 4 postotni poen, a brojčano poboljšanje respiratorne funkcije premašilo je ne-inferiornost dizajna studije. Indeks (p=0,007 4).

Primarna krajnja točka također je mjerila superiornost, pokazujući da prednost avalglukozidaze alfa nije statistički značajna (p=0. 0626). Stoga, prema hijerarhijskom sustavu istraživačkog programa, ne postoji formalni statistički test za sve sekundarne krajnje točke.

Ključna sekundarna krajnja točka u ovom istraživanju bio je 6 - minutni test hodanja (6 MWT) za mjerenje pokretljivosti. Pacijenti liječeni avalglukozidazom alfa imali su udaljenost 30 metara više od pacijenata koji su primali uobičajene lijekove za njegu (95% CI: 1. 33-58. 6 9). Ostale sekundarne točke procjenjivale su snagu dišnih mišića, motoričku funkciju i kvalitetu života.

Uz to, unaprijed određena preliminarna analiza procijenila je predviđeni postotak FVC-a i 6 MWT-a među pacijentima koji su u tjednu {{2}} tijekom razdoblja otvorenog naljepnice za širenje otvorene naljepnice prešli s liječenja na standardni avalglukozidazid alfa. studije. Zbog uzastopnog upisa, u početnom trenutku analize: 97 tjedna, 20 od {{2}} preobraćenih pacijenata predvidjeli su postotak podataka o FVC-u, a 21 pacijenti su imali { {1}} MWT podataka. Među tim obraćenim pacijentima, avalglukozidaza alfa pokazala je poboljšanje FVC (95% CI: -1. 95 / 2. 2 5) za 0. {{14} } bodova i 6 MWT (95% CI: -3. 87 / 50. 51) do 2 3.3 {{11} } metara.

Sigurnost avalglukozidaze alfa usporediva je sa standardnim lijekovima za njegu. Tijekom 49-tjednog dvostruko slijepog razdoblja, 44 pacijenti iz skupine avalglukozidaze alfa i 45 u standardnoj skupini za njegu imali su nuspojave (AE). Bilo je 6 ozbiljnih nuspojava u skupini s avalglukozidazom alfa, a 7 u grupi sa standardnim liječenjem. Bilo je manje pacijenata s teškim štetnim događajima (SAE) u grupi avalidaze alfa (8 bolesnika, uključujući 1 potencijalno povezane s liječenjem SAE) nego u grupi standardne skrbi (12 bolesnika, uključujući 3 potencijalne SAE povezane s liječenjem).

U grupi sa standardnom njegom, 4 pacijenti su imali štetne događaje koji su doveli do prekida ispitivanja, a 1 pacijent je umro od štetnog događaja akutnog infarkta miokarda (nije povezan s liječenjem). U grupi avalglukozidaze alfa nijedan pacijent nije prekinuo ili umro. Avalglukozidaza alfa skupina (25. 5%) imala je najmanje jednu reakciju povezanu s infuzijom definiranu protokolom nego standardnu ​​skupinu skrbi (32. 7%). Podaci imunogenosti trenutno se analiziraju i bit će objavljeni na budućoj medicinskoj konferenciji.

Dr. Jordi Diaz-Manera, profesor za neuro-mišićne bolesti, translacijsku medicinu i genetiku, istraživački centar za mišićnu distrofiju Johna Waltona, Sveučilište u Newcastleu u Velikoj Britaniji, rekao je:&"Pompejska bolest postupno će propadati mišiće i ljude oslabiti. Ono što je važno, potencijal Novi režim liječenja omogućit će pacijentima postizanje klinički značajnih poboljšanja u višestrukim mjerenjima respiratorne i motoričke funkcije. Rezultati studije COMET faze III vrlo su ohrabrujući, a dodaje se sve više kliničkih dokaza koji dokazuju da je avalglukozidaza alfa potencijal za pružanje novih mogućnosti liječenja u rješavanju karakterističnih simptoma ove bolesti."

John Reed, dr.med., Globalni šef istraživanja i razvoja Sanofija, rekao je: „Drago nam je da je avalglukozidaza alfa pokazala klinički značajna poboljšanja respiratorne funkcije i aktivnosti, mjerena prihvaćenim standardnim prognostičkim pokazateljima Pompeove bolesti. Ovi rezultati naglašavaju našu ambiciju da se avalglukozidaza alfa koristi kao novi standard skrbi za Pompeovu bolest."

Pompejski put (izvor slike: foodnhealth.org)

Pompe bolest nastaje zbog genetskih oštećenja ili disfunkcije alfa-glukozidaze lizosomske enzimske kiseline alfa-glukozidaze (GAA), što rezultira nakupljanjem glikogena u mišićima (uključujući proksimalne mišiće i dijafragmu), što u konačnici dovodi do progresivnog i nepovratnog oštećenja mišića. Ova rijetka bolest pogađa otprilike 50 000 ljudi širom svijeta i može se manifestirati u bilo kojoj dobi od novorođenčadi do kasne odrasle dobi. Pompejska bolest obično se klasificira kao Pompejeva kasna bolest (LOPD) ili infantilna Pompeova bolest (IOPD). Pacijenti s LOPD obično se pojavljuju od prve godine života do kasne odrasle dobi. Karakteristični simptomi LOPD-a su oslabljena respiratorna funkcija i slabost skeletnih mišića, što često rezultira smanjenom sposobnošću vježbanja. Pacijenti obično trebaju invalidska kolica za pomicanje ili će im trebati mehanička ventilacija kako bi im pomoglo disati. Zatajenje dišnog sustava najčešći je uzrok smrti u bolesnika s Pompeovom bolešću. Kad je Pompeova bolest klasificirana kao IOPD, simptomi se počinju pojavljivati ​​prije jedne godine. Osim slabosti skeletnih mišića, općenito utječe i rad srca.

Svrha Pompeii&# 39 s enzimskom nadomjesnom terapijom (ERT) je uvođenje enzima (GAA) u lizosome u mišićnim stanicama kako bi se zamijenio nedostajući ili nedostajući GAA. GAA je enzim neophodan za sprečavanje nakupljanja glikogena u mišićima. Avaloglukozidaza alfa je Pompeova bolest ERT u razvoju koja ima za cilj poboljšati isporuku enzima do mišićnih stanica, posebno do koštanih mišića. U usporedbi sa standardnim lijekom za njegu alglukozidazom alfa (Aglukosidaza alfa), sadržaj manoze - 6 - fosfata (M 6 P) avaloglukozidaza alfa povećava se za oko 15 puta, svrha je kako bi se povećala apsorpcija staničnih enzima i glikogena u ciljanim tkivima Očisti. Klinička važnost ove razlike nije potvrđena.

Lumizim (glukozidaza alfa) je ERT prve generacije koji je razvio Sanofi i odobren je za liječenje Pompeove bolesti. avaloglukozidaza alfa je druga generacija glukozidaze alfa (alglukozidaza alfa) ERT, posebno dizajnirana da poboljša ciljanje receptora i apsorpciju enzima kako bi se poboljšao klirens glikogena većim afinitetom za M 6 P receptore u mišićnim stanicama i poboljšala kliničku učinkovitost glukozidaze α. U pretkliničkim studijama avaloglukozidaza alfa pokazala je oko {3}} veću učinkovitost aglukozidaze α u smanjenju glikogena u tkivu. U mišjem modelu Pompe-ove bolesti, avaloglukozidaza alfa pokazala je sličnu razinu smanjenja supstrata u petoj dozi aglukozidaze alfa.