Takeda Maribavir dobila prioritetnu recenziju američke FDA

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) nedavno je objavila da je Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) prihvatila novu primjenu lijeka (NDA) za antivirusni lijek maribavir (TAK-620) i odobrila prioritetni pregled, koji se koristi u transplantaciji čvrstih organa (SOT). Ili primatelji transplantacije hematopoetskih stanica (HCT) za liječenje vatrostalne infekcije, s infekcijom citomegalovirusom (CMV) ili bez nje. Ako se odobri, maribavir će biti prvi i jedini lijek koji se koristi kod primatelja transplantacije za liječenje R/R CMV infekcije nakon transplantacije.

CMV je DNA virus β podfamilije herpesvirusa, s visokim stupnjem specifičnosti vrsta. Ljudi su jedini domaćin ljudskog citomegalovirusa (HCMV). CMV je uobičajeni virus koji može zaraziti ljude svih dobnih skupina. Do 40. godine više od polovice odraslih osoba zaraženo je CMV-om, a većina nema simptome ili znakove. Međutim, kod osoba s oslabljenim imunitetom (uključujući primatelje transplantacije organa ili matičnih stanica), infekcija CMV-om je ozbiljna klinička komplikacija koja može dovesti do invazivne bolesti tkiva i na kraju smrtonosna. Postojeće antivirusne terapije mogu se koristiti za liječenje CMV-a, ali te terapije mogu biti ograničene u njihovoj primjeni zbog nuspojava i/ili otpornosti na lijekove.

Maribavir je oralno bioraspoloživ anti-citomegalovirus (CMV) spoj. Trenutno je jedini u fazi 3 kliničkog razvoja, koristi se u transplantaciji čvrstih organa (SOT) ili transplantaciji hematopoetskih stanica (HCT) za liječenje post-transplantacije Antivirusni lijekovi za bolesnike s CMV infekcijom /bolešću. Maribavir je jedini CMV antivirusni lijek koji cilja i inhibira UL97 protein kinaze i njegov prirodni supstrat. Trenutačno upravljanje CMV-om povezano je s teškim kompromisima, uključujući upravljanje toksičnosti i klirensom viremije. Ako se odobri, maribavir će imati potencijal redefinirati liječenje vatrostalnog CMV-a nakon transplantacije, bez obzira na otpornost.

maribavir NDA temelji se na ključnom ispitivanju faze 3 TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539), čiji su glavni rezultati objavljeni na Konferenciji o transplantaciji i staničnoj terapiji (TCT) 2021. u veljači ove godine, a rezultati analize podskupina objavljeni su u ožujku ove godine 2021. godine. Najavljeno na 47. godišnjem sastanku Europskog društva za transplantaciju krvi i srži (EBMT). Glavni rezultati pokazuju da maribavir ima vrhunsku učinkovitost u usporedbi s konvencionalnom antivirusnom terapijom (IAT), dostižući primarne i ključne sekundarne krajnje točke studije. Osim toga, maribavir ima nižu toksičnost povezanu s liječenjem u usporedbi s konvencionalnim antivirusnim tretmanima. Rezultati analize podskupina podupiru rezultate djelotvornosti u cijeloj randomiziranoj populaciji.

Obi Umeh, dr.sc., potpredsjednik Takede i voditelj globalnog projekta Maribavir, rekao je: "CMV je jedna od najčešćih virusnih infekcija kod primatelja transplantacije. Trenutno su mogućnosti antivirusnog liječenja ograničene. Liječnici moraju biti oprezni između uklanjanja virusa i upravljanja nuspojavama. ravnotežu, što može utjecati na njegu pacijenata i rezultate transplantacije. Prihvaćanje NDA od strane FDA važna je prekretnica za projekt maribavir kako bi se napredovalo. Ako se odobri, maribavir ima potencijal promijeniti krajolik liječenja CMV-om nakon transplantacije."

maribavir molekularna struktura

Studija TAK-620-303 provodi se na primateljima transplantacije refraktorne infekcije ili bez infekcije/bolesti citomegalovirusa (R/R), a proučavat će se antivirusni lijek TAK-620 (maribavir). ) Uspoređeni su konvencionalni antivirusni lijekovi (liječenje koje je odredio ispitivač [IAT], kombinacija jednog ili više sljedećih lijekova: ganciclovir [ganciclovir], valganciclovir [valganciclovir], foscarnet [foscarnet], zapadni Dofovir [cidofovir]). Primarna krajnja točka studije je stopa klirensa CMV viremije potvrđena u 8. tjednu liječenja (kraj razdoblja liječenja), a ključna sekundarna krajnja točka je stopa klirensa CMV-a i kontrola simptoma koja se održava do 16. tjedna.

Rezultati istraživanja iz cijele ispitivane populacije pokazali su da je maribavir superiorniji od konvencionalne antivirusne terapije u smislu stope klirensa CMV viremije u 8. tjednu istraživanja. Konkretno: u osmom tjednu ispitivanja, među primateljima transplantacije koji su primili antivirusnu terapiju, sa ili bez otpornosti na lijekove (R/R), CMV bolesti/infekcije, udio bolesnika koji su postigli potvrđeni klirens CMV viremije, Skupina za liječenje maribavira (55,7%, n=131/235) bila je više nego dvostruko veća od konvencionalne skupine za liječenje (23,9%, n=28/117) (prilagođena razlika [95%CI]: 32,8%[22,8-42,7]; p<>

Podaci analize podskupina pokazali su da je među primateljima transplantacije potvrđena infekcija CMV-om otpornom na genotip na početnom pregledu, udio bolesnika koji su postigli potvrđeni klirens CMV viremije u 8. tjednu ispitivanja (na kraju razdoblja liječenja), liječeni maribavirom Skupina (62,8%, 76/121) bila je više od 3 puta veća od skupine za liječenje IAT (20,3%, 14/69) (prilagođena razlika [95%CI]: 44,1% [31,3, 56,9]).

U ovoj studiji, primatelji transplantacije liječeni maribavirom pokazali su manju incidenciju toksičnosti povezanih s liječenjem, koje su uobičajene u konvencionalnoj antivirusnoj terapiji. Konkretno, primatelji transplantacije liječeni maribavirom imali su manju incidenciju neutropenije povezane s liječenjem u usporedbi s primateljima transplantacije liječenima valgančićlovirom/gančićlovirom (1,7%[4/234] naspram 25%[14/56]), u usporedbi s primateljima transplantacije liječenima foscarnetom, incidencija akutne ozljede bubrega povezane s liječenjem niža je (1,7%[4/234] naspram 19,1[9/47]). Incidencija nuspojava (TEAE) tijekom bilo koje razine liječenja u skupini maribavira i konvencionalnoj skupini za liječenje iznosila je 97,4% (228/234), odnosno 91,4% (106/116). Najčešći TEAE u skupini maribavira bili su disgeuzija (35,9%, 84/234), mučnina (8,5%, 20/234) i povraćanje (7,7%). Incidencija ČAJ-ova u skupini maribavira i konvencionalnoj skupini za liječenje koja je dovela do prestanka primjene lijeka bila je 13,2% (31/234) i 31,9% (37/116). Zabilježena su 2 smrtna slučaja zbog ozbiljnih ČAJ-a povezanih s liječenjem (1 u svakoj skupini koja je liječila).

Citomegalovirus (CMV) je beta herpes virus koji obično zarazi ljude; 40%-100% odrasle populacije ima serološke dokaze prethodne infekcije. CMV je obično latentan i asimptomatski u tijelu, ali se može reaktivirati tijekom imunosupresije. Osobe s kompromitiranim imunološkim sustavom mogu razviti ozbiljne bolesti, uključujući bolesnike koji primaju imunosupresive povezane s različitim transplantacijama kao što su transplantacija hematopoetskih stanica (HCT) ili transplantacija čvrstih organa (SOT). Među oko 200.000 transplantacija odraslih svake godine, CMV je jedna od najčešćih virusnih infekcija kod primatelja transplantacije. Procijenjena incidencija kod primatelja SOT transplantacije je 16-56%, a incidencija kod primatelja transplantacije HCT-a je 30-70%. Kod primatelja transplantacije reaktivacija CMV-a može dovesti do ozbiljnih posljedica, uključujući gubitak transplantiranih organa, au ekstremnim slučajevima može biti smrtonosna. Postojeće terapije za liječenje INFEKCIJE CMV-om nakon transplantacije mogu pokazati ozbiljne nuspojave, zahtijevati prilagodbu doze ili ne uspijevaju adekvatno inhibirati replikaciju virusa. Osim toga, postojeće terapije mogu zahtijevati ili produžiti hospitalizaciju zbog primjene.

Maribavir pripada klasi lijekova nazvanih benzimidazol nukleozidi, koji mogu ciljati inhibirati UL97 protein kinazu CMV-a, čime potencijalno utječu na nekoliko ključnih procesa replikacije CMV-a, uključujući replikaciju virusne DNA, ekspresiju virusnog gena, enkapsidaciju i zreli premaz Ljuska bježi iz jezgre zaražene stanice.

Maribavir je oralna bioraspoloživa antivirusna terapija, trenutno u fazi III kliničkog razvoja, procjena za transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica (HSCT) ili čvrstih organa koji su popraćeni CMV infekcijom i otporni su ili vatrostalni na trenutne standardne CMV terapijske lijekove Terapijski potencijal kod primatelja transplantacije (SOT). Trenutno maribavir nije odobren od strane bilo koje zemlje. U Sjedinjenim Američkim Državama i Europskoj uniji maribavir je dobio oznaku lijeka za rijetke bolesti (ODD) za liječenje klinički teške CMV viremije u visokorizičnim skupinama pacijenata i za liječenje CMV bolesti kod imunokompromitiranih bolesnika. U Sjedinjenim Američkim Državama, maribavir je također dobio Proboj lijeka (BTD) za transplantaciju primatelja za liječenje CMV infekcije koje su otporne ili vatrostalne na prethodne terapije. U Kini je maribavir dobio impliciranu licencu za klinička ispitivanja u travnju 2020., a njegove razvojne indikacije su: za liječenje CMV infekcija ili bolesti.