Takedin prvi inhibitor NAE Pevonedistat dobio nagradu FDA za probojnu drogu!

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) nedavno je objavila da je američka Uprava za hranu i lijekove (FDA) dodijelila pevonedistatsku probojnu oznaku lijekova (BTD) za liječenje visoko rizičnih mijelodiplastičnih sindroma (HR-MDS).

pevonedistat je prvoklasni inhibitor enzima koji aktiviraju NEDD8 (NAE). Moguće je postati prva inovativna terapija za HR-MDS bolesnike u više od desetljeća, a dosad će se proširiti i ograničiti se na niske metilne skupine. Mogućnosti liječenja HMA monoterapijom. Čak i uz trenutni plan liječenja, učinak liječenja HR-MDS bolesnika i dalje je vrlo slab.

BTD je novi kanal pregleda lijekova koji je FDA stvorila 2012. godine. Njezin je cilj ubrzati razvoj i pregled liječenja ozbiljnih ili opasnih po život bolesti, a postoje preliminarni klinički dokazi da lijek može značajno poboljšati stanje bolesti u usporedbi s postojećim lijekovima za liječenje. Novi lijek. Lijekovi dobiveni od BTD-a mogu dobiti bliže smjernice, uključujući službenike FDA visoke razine tijekom procesa razvoja kako bi se pacijentima omogućile nove mogućnosti liječenja u najkraćem roku.

FDA je dodijelio pevonedistat BTD na temelju konačne analize studije faze II Pevonedistat-2001 (NCT02610777). Studija je procijenila djelotvornost pevonedistata u kombinaciji s azacitidinom i samim azacitidinom u liječenju rijetkih leukemija (uključujući HR-MDS). FDA je ispitao više krajnjih točaka, uključujući opći preživljavanje (OS), preživljavanje bez događaja (EFS), potpunu remisiju (CR) i transfuzijsku neovisnost, kao i profile štetnih događaja. Ova BTD akreditacija označava potencijalno poboljšanje u zadovoljavanju potreba bolesnika s HRS-MDS-om, za koje postoji malo mogućnosti liječenja i ograničene prednosti.

Podaci studije Pevonedistat-2001 objavljeni su na 56. godišnjem sastanku ASCO-a i 25. godišnjem sastanku EHA-e. Rezultati su pokazali da je među visokorizičnim bolesnicima s MDS-om (n=67) skupina pevonedistata + azacitidin-kombinacija bila bolja od skupine s jednim lijekom azacitidina u više krajnjih točaka, uključujući: srednji OS (23,9 mjeseci u odnosu na 19,1 mjesec) p=0.240), srednji EFS (20.2 mjeseci vs 14.8 mjeseci; p=0.045), CR (52% prema 27%; p=0.050).

Christopher Arendt, voditelj regionalnog odjela za liječenje onkologije, Takeda&br. 39, rekao je: "MDS visokog rizika povezan je s lošom prognozom, smanjenom kvalitetom života i velikom šansom da se transformira u drugi agresivni karcinom, akutnu mijeloidnu leukemiju (AML ). Primjena kombinacije Pevonedistata i Azazate glikozida obećavajuća je metoda liječenja i ima potencijal postati prvi novi razvoj liječenja za visoko rizični MDS u ​​više od 10 godina. Zahvaljujemo FDA na njegovom prepoznavanju pevonedistata i na hitnosti razvijanja inovativnih terapija za ispunjavanje potreba visoko rizičnog MDS-a. Ključne potrebe za liječenjem rizičnih MDS-a, ova grupa bolesnika ima nekoliko mogućnosti."

Mijelodisplastični sindrom (MDS) je rijetka vrsta raka koštane srži uzrokovanog abnormalnom proizvodnjom krvnih stanica u koštanoj srži. Ovaj rak je najčešći u starijih bolesnika, a srednja dob u dijagnozi kreće se od 60 do 74 godine. Zbog nenormalne proizvodnje krvnih stanica, bolesnici s MDS-om nemaju dovoljno normalnih crvenih krvnih stanica, bijelih krvnih zrnaca i / ili trombocita u svojoj cirkulaciji krvi. Simptomi MDS-a obično su nejasni i povezani sa niskim brojem krvnih stanica i mogu uključivati ​​umor, kratkoću daha, lako modrice ili krvarenje, gubitak apetita, slabost, blijedu kožu, vrućicu i česte ili teške infekcije.

MDS se može podijeliti u nekoliko kategorija, u rasponu od vrlo niskog rizika do vrlo visokog rizika, određenog krvnom slikom, brostovom eksplozije, mutacijom i citogenetikom. U Međunarodnom sustavu prognostičkog bodovanja (ipsS-R), rizične bolesti definiraju se kao srednji, visoki i izuzetno visoki rizici, a ti pacijenti imaju lošu prognozu. Otprilike 40% bolesnika s HR-MDS pretvara se u AML, što je drugi maligni tumor s lošom prognozom.

Molekularna struktura pevonedistata (MLN4924) (izvor slike: medchemexpress.com)

pevonedistat je pionirski inhibitor enzima koji aktiviraju NEDD8 (NAE). U pretkliničkim studijama inhibicija NAE pevonedistatom blokirala je modifikaciju određenih proteina, što je dovelo do uništenja progresije staničnog ciklusa i preživljavanja stanica, što je dovelo do smrti stanica raka.

U ispitivanju faze 2 bolesnika s mijelodisplastičnim sindromom visokog rizika (HR-MDS), visoko rizičnim kroničnom mijelomonocitnom leukemijom (HR-CMML) i akutnom mijeloidnom leukemijom (AML) i ispitivanjem faze 1 bolesnika s AML, pevonedistat u kombinaciji s A Zacitidin pokazuje dobru kliničku aktivnost.

Trenutno se pevonedistat procjenjuje u studiji faze 3 za prvo liječenje bolesnika s HR-MDS, HR-CMML i AML koji ne ispunjavaju uvjete za transplantaciju ili intenzivnu indukcijsku kemoterapiju. Pored toga, pevonedistat se procjenjuje u studiji faze 2 u kombinaciji s azacitidinom i venetoklaksom za liječenje bolesnika s nepodobnim AML.