Nova generacija oralnih PI3Kδ/CK1-ε dual inhibitor ukoniq je odobren od strane AMERIČKE FDA!

TG Therapeutics je biofarmaceutska tvrtka posvećena razvoju inovativnih terapija za pacijente s bolestima posredovanim B stanicama. Nedavno je tvrtka objavila da je Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) ubrzala odobrenje Ukoniqa (umbralisib, tablete od 200mg) za liječenje: (1) je primila najmanje jedan relaps ili refraktorno na temelju anti-CD20 režima Bolesnika s limfomom marginalne zone (MZL); (2) Odrasli bolesnici s relapsnim ili refraktornim folikularnim limfomom (FL) koji su primili najmanje 3 sistemske terapije. Što se tiču lijekova, preporučena doza Ukoniqa je 800mg (4 tablete), uzima se jednom dnevno s hranom.

Važno je napomenuti da je Ukoniq prvi i jedini oralni, jednom dnevno, fosfoinositid-3-kinaza δ (PI3K-δ) i kejenin kinaza 1 odobren za liječenje relapsnog/refraktornog MZL i FL. -ε (CK1-ε) dual inhibitora. Na temelju ukupnih podataka o brzini odgovora (ORR) iz ispitivanja FAZE 2 UNITY-NHL (NCT02793583), Ukoniq je dobio ubrzano odobrenje. Nastavak odobrenja za ove indikacije ovisit će o provjeri i opisu kliničkih koristi u potvrdnim ispitivanjima. Među 2 indikacije, indikacija MZL-a dobila je prioritetni pregled. Osim toga, Ukoniq je prethodno dobio Oznaku probojnih lijekova (BTD) za liječenje MZL-a i oznake lijekova za rijetke bolesti (ODD) za liječenje MZL-a i FL-a.

Michael S. Weiss, izvršni predsjednik i izvršni direktor TG Therapeuticsa, izjavio je: "Odobrenje Ukoniqa danas obilježava povijesni dan za našu tvrtku. Ovo je prvo odobrenje koje smo dobili. Vrlo nam je drago što možemo integrirati nove PI3K-δ i CK1 -ε inhibitore koji donose relapsne/refraktorne bolesnike s MZL-om i FL-om."

Dr. Nathan Fowler, voditelj istraživanja MZL&FL kohorte studije UNITY-NHL i profesor medicine na Sveučilištu Texas MD Anderson Cancer Center, rekao je: "Unatoč napretku u liječenju, MZL i FL su još uvijek neizlječive bolesti. Za bolesnike koji su recidiv nakon prethodnog liječenja mogućnosti su ograničene i ne postoji jasan standard skrbi. Uz odobrenje umbralisiba, sada imamo ciljanu, oralnu, jednom dnevno opciju, pružajući pacijentima novu mogućnost liječenja, a također i za borbu protiv tih bolesti donosi novu nadu."

Ovo odobrenje temelji se na podacima dviju kohorti s jednom rukom u ispitivanju UNITY-NHL Phase 2b. UNITY-NHL je multicentrična, otvorena faza 2b studija. Dvije kohorte ocijenile su Ukoniq monoterapijom za 69 bolesnika s relapsnim/refraktornim MZL-om (prethodno su primali najmanje jednu terapiju, uključujući protokol protiv CD20), 117 bolesnika s relapsnim/refraktornim FL -om (prethodno su primali najmanje 2 sistemske terapije, uključujući anti-CD20 monoklonsko protutijelo i alkitacijsko sredstvo). Svaka je skupina postigla svoj primarni ishod ukupne stope odgovora (ORR) i postigla smjernice za korporativne ciljeve od 40 do 50 % koje je potvrdio Neovisni odbor za reviziju (IRC).

Podaci MZL kohorte pokazali su da je ORR bio 49%, od čega je ukupna stopa odgovora (CR) iznosila 16%, djelomična stopa odgovora (PR) 33%, a medijan trajanja odgovora (DOR) još nije postignut. Podaci FL kohorte pokazali su: ORR je bio 43%, od čega je CR bio 3,4%, PR 39%, a medijan DOR-a 11,1 mjesec. U studiji, Ukoniq je dobro podnosi i siguran.

Aktivni farmaceutski sastojak Ukoniqa je umbralisib, koji je oralni, jednom dnevno inhibitor s dvostrukim djelovanjem od PI3Kδ i CK1-ε, što mu može omogućiti da prevlada neke od problema tolerancije povezanih s prvom generacijom inhibitora PI3Kδ. Phosphatidylinositol-3 kinaza (PI3K) je klasa enzima uključenih u proliferaciju stanica i preživljavanje, diferencijaciju stanica, unutarstanični prijevoz i imunitet. PI3K ima četiri podtipa (α, β, δ i γ), među kojima je podtip δ snažno izražen u stanicama hematopoetskog podrijetla i često je povezan s limfomom povezanim s B-stanicama.

Umbrasib ima nanomolarnu potenciju za delta podtip PI3K i ima visoku selektivnost za alfa, beta i gama podtipove. Umbralisib također jedinstveno inhibira 1-ε 1-ε (CK1-ε), koji može imati izravan učinak protiv raka, a također može modulirati aktivnost T stanica povezanu s imunološki posredovanim štetnim događajima uočenim u prethodnim INHIBITORIMA PI3K.

Trenutno odobreni inhibitori PI3Kδ povezani su s autoimunom toksičnošću, kao što su toksičnost jetre, plućna toksičnost i kolitis. U usporedbi s odobrenim PI3K inhibitorima, razlika u specifičnosti umbralisibu, njegov jedinstveni inhibitorni učinak na CK1-ε i njegova jedinstvena i patentirana kemijska struktura mogu imati različite karakteristike u klasi INHIBITORA PI3K.

Umbralisib je dokazao svoju aktivnost u pretkliničkim modelima i kliničkim ispitivanjima hematoloških zloćudnih bolesti. Trenutačno ispitivanja faze IIb i faze III u bolesnika s KLL-om i NHL-om nastavljaju procjenjivati terapijski potencijal umbralisiba.

Osim umbralisiba, TG razvija i monoklonski lijek za antitijela ublituksimab (TG-1101), koji je glikozineerirani chimeric IgG1 monoklonsko protutijelo koje cilja CD20. Trenutno je u fazi III kliničkog razvoja za procjenu liječenja raka. (Kronična limfocitna leukemija [KLL], ne-Hodgkinov limfom [NHL]) i indikacije koje nisu oboljele od raka (multipli mijelom [MM]).

Osim toga, TG ima niz sredstava koja su ušla u klinička ispitivanja faze I, uključujući PD-L1 monoklonsko protutijelo TG-1501, kovalentno vezan Brutonov inhibitor tirozin kinaze (BTK) TG-1701 itd.