Američka FDA odobrila je Onureg: prva AML kontinuirana terapija za pacijente s potpunom remisijom

Bristol-Myers Squibb (BMS) nedavno je objavio da je američka Uprava za hranu i lijekove (FDA) odobrila Onureg (Azacitidin 300 mg tablete, CC-486), novu oralnu terapiju po prvi put Nastavak liječenja za odrasle pacijente s remisijom akutnog mijeloida leukemija (AML), konkretno: za primanje intenzivne indukcijske kemoterapije radi postizanja prve potpune remisije (CR) ili potpune remisije (CRi) s nepotpunim oporavkom broja krvnih stanica, a ne može dovršiti intenzivno izlječenje Nastavak liječenja odraslih pacijenata s AML koji imaju podvrgnuti terapiji (poput transplantacije krvotvornih matičnih stanica). AML je jedna od najčešćih akutnih leukemija u odraslih.

Vrijedno je spomenuti da je Onureg prva i jedina nastavak terapije za AML koju je odobrila FDA za pacijente u remisiji. Onureg je odobren postupkom prioritetnog pregleda. Trenutno je zahtjev za odobrenje za stavljanje lijeka u promet (MAA) za lijek za istu indikaciju također u pregledu od strane Europske agencije za lijekove (EMA). Što se tiče lijekova, Onureg može nastaviti dok bolest ne napreduje ili se dogodi neprihvatljiva toksičnost. Zbog značajnih razlika u farmakokinetičkim parametrima, Onureg ne smije zamijeniti intravenski ili potkožni azacitidin.

Aktivni farmaceutski sastojak Onurega&# 39 je CC-486 (Azacitidine), oralno sredstvo za hipometilaciju koje se veže na DNA i RNA, omogućujući kontinuiranu epigenetsku regulaciju zbog duljeg izlaganja. Trenutno se lijek razvija kao epigenetski modifikator za liječenje različitih hematoloških tumora. Smatra se da je glavni mehanizam djelovanja lijeka&hipometilacija DNA i izravna citotoksičnost na abnormalne hematopoetske stanice u koštanoj srži. Hipometilacija može vratiti normalnu funkciju gena bitnih za diferencijaciju i proliferaciju.

Kemijska struktura azacitidina

AML je najčešći tip akutne leukemije. AML započinje u koštanoj srži, ali brzo ulazi u krvotok. Za razliku od normalnog razvoja krvnih stanica, kod AML, brzo nakupljanje abnormalnih bijelih krvnih stanica u koštanoj srži može ometati proizvodnju normalnih krvnih stanica, što rezultira smanjenjem zdravih bijelih krvnih stanica, crvenih krvnih stanica i trombocita. AML je složena i raznolika bolest koja je povezana s raznim mutacijama gena. Ako se ne liječi, stanje se obično brzo pogoršava.

Odrasli pacijenti s novodijagnosticiranom AML obično mogu postići potpunu remisiju indukcijskom kemoterapijom, ali mnogi će se pacijenti relapsirati i doživjeti loše rezultate. Pacijentima koji su u remisiji hitno je potreban plan liječenja koji može smanjiti rizik od recidiva i produljiti cjelokupno preživljavanje. Odobrenje Onurega za stavljanje u promet bavit će se hitnim medicinskim potrebama populacije bolesnika s AML-om za novim opcijama liječenja na održavanju.

Ovo odobrenje temelji se na rezultatima učinkovitosti i sigurnosti ključne studije III. Faze QUAZAR AML-001. Studija je provedena na novootkrivenim bolesnicima s AML-om koji su primali intenzivnu indukcijsku kemoterapiju i njihovo se stanje riješilo, te je procijenjena djelotvornost i sigurnost Onurega kao liječenja održavanja prve linije. Rezultati su pokazali da je Onureg u usporedbi s placebom značajno poboljšao cjelokupno preživljenje (OS, primarna krajnja točka) za gotovo 10 mjeseci u liječenju održavanja prve linije (medijan OS: 24,7 mjeseca u odnosu na 14,8 mjeseci, p=0,0009), preživljavanje bez recidiva (RFS, ključna sekundarna krajnja točka) značajno je povećan za više nego dvostruko (medijan PFS: 10,2 mjeseca u odnosu na 4,8 mjeseca, p=0,0001), a rezultati su bili statistički i klinički značajna poboljšanja.

Glavni istraživač QUAZAR AML-001, bolnice Alfred u Melbourneu u Australiji i dr. Andrew Wei sa Sveučilišta Monash, rekao je:" U bolesnika s AML koji su prvi put postigli potpunu remisiju u studiji QUAZAR AML-001, Onureg nastavak liječenja pokazao je ukupne koristi od preživljavanja. Konkretno, s obzirom na oralnu formulaciju jednom dnevno, lijek to može postići na prikladan način. Ovo odobrenje pomoći će uspostaviti kontinuirano liječenje Onuregom kao standardnom komponentom liječenja AML prvi put nakon kemoterapije. Odrasli pacijenti s AML koji su postigli potpunu remisiju i ne mogu nastaviti intenzivnu kurativnu terapiju kao što je transplantacija krvotvornih matičnih stanica."

Dr. Giovanni Caforio, predsjednik i izvršni direktor tvrtke Bristol-Myers Squibb, rekao je: GG; Odobrenje FDA&# 39 za Onureg rezultat je više od deset godina istraživanja i 13 pretkliničkih i kliničkih ispitivanja. Zahvaljujemo pacijentima, obiteljima i njegovateljima koji su sudjelovali u ovim pokusima i podržali ih. Ljudi, napokon su omogućili današnji napredak. Ova prekretnica predstavlja našu predanost pomaganju pacijentima s neizlječivim karcinomom da žive dulje, a s pandemijom COVID-19 odobrenje Onurega kao oralnog liječenja za pacijente više je nego ikad značajnije."

QUAZAR AML-001 međunarodna je, randomizirana, dvostruko slijepa, placebo kontrolirana studija III faze. Upisani pacijenti bili su u dobi ≥55 godina, de novo ili sekundarna akutna mijeloična leukemija, umjerena ili visoko rizična citogenetika, prva potpuna remisija (CR) ili potpuna remisija s nepotpunim oporavkom krvi (CRi) nakon intenzivne indukcijske kemoterapije. Ovisno o izboru istražitelja GG, pacijent je primao intenzivnu indukcijsku kemoterapiju, sa ili bez konsolidacijske kemoterapije, te se smatralo da nije kandidat za transplantaciju krvotvornih matičnih stanica (HSCT) prije početka studije.

Nakon intenzivne indukcijske kemoterapije, 81% bolesnika postiglo je CR, a 19% bolesnika CRi. 80% pacijenata primilo je barem jedan ciklus konsolidacijske terapije prije sudjelovanja u studiji. Zatim je 472 bolesnika nasumično podijeljeno u dvije skupine u omjeru 1: 1 i dobivalo je: Onureg 300 mg liječenja (n=238), placebo liječenje (n=234), jednom dnevno, svaki ciklus liječenja 14 dana, svaki 28 Dan je ciklus. U studiji, pacijenti nastavljaju s liječenjem do neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti.

S medijanom praćenja od 41,2 mjeseca, skupina koja je liječila Onureg pokazala je značajno poboljšanje primarne krajnje točke OS-a u usporedbi s placebo skupinom. Medijan OS-a od vremenske točke randomizacije u skupini koja je liječila Onureg iznosio je 24,7 mjeseci, dok je ona u skupini koja je primala placebo iznosila 14,8 mjeseci (p=0,0009; HR=0,69 [95% CI: 0,55, 0. 86]) . U pogledu ključne sekundarne krajnje točke RFS-a, medijan RFS-a bio je 10,2 mjeseca u skupini koja je liječena Onuregom i 4,8 mjeseca u skupini koja je primala placebo (p=0,0001; HR=0,65 [95% CI: 0,52, 0,81]). Bez obzira na kategoriju citogenetskog rizika, prethodni status konsolidacije ili CR / CRi status u trenutku upisa, OS i RFS u skupini koja je liječila Onureg poboljšali su se u usporedbi s placebo skupinom. U usporedbi s placebo skupinom, zdravstvena kvaliteta života (HRQoL) u skupini koja je liječila Onureg ostala je nepromijenjena u odnosu na početnu vrijednost.

Srednji kurs liječenja Onuregom&# 12 je 12 ciklusa (1-80), a placebo 6 ciklusa (1-73). Najčešći neželjeni događaji (AE) u svih stupnjeva Onurega i placeba bili su mučnina (65% vs 24%), povraćanje (60% vs 10%) i proljev (50% vs 22%). Najčešći neželjeni događaji 3-4. Stupnja za CC-486 i placebo bili su neutropenija (41% prema 24%), trombocitopenija (23% prema 22%) i anemija (14% prema 13%). 34% i 25% bolesnika u skupini koja je liječila Onureg i placebo imali su ozbiljne nuspojave, uglavnom infekcije, koje su se dogodile u 17%, odnosno 8% pacijenata u te dvije skupine. 13% i 4% bolesnika u skupini koja je primala Onureg i placebo prekidali su liječenje zbog AE.