Američka FDA odobrila Amgen Lumakras: Prva ciljana terapija KRAS-om na svijetu

Amgen (AMGEN) je nedavno objavio da je Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) odobrila ciljani lijek protiv raka Lumakras (sotorasib, AMG 510), koji je KRASG12C inhibitor za liječenje najmanje jednog koji je prethodno primio Sustavnu terapiju i metodu testiranja koju je odobrila FDA potvrdili su prisutnost mutacija KRAS G12C, lokalno uznapredovalog ili metastatskog raka pluća malih stanica (NSCLC) u odraslih bolesnika. Lumakras dobiva ubrzano odobrenje na temelju ukupne stope odgovora (ORR) i podataka o trajanju odgovora (DoR), a kontinuirano odobrenje za ovu indikaciju ovisit će o provjeri i opisu kliničkih koristi u potvrdnim kliničkim ispitivanjima.

Važno je napomenuti da je Lumakras prva KRAS ciljana terapija odobrena nakon gotovo 40 godina istraživanja. To je prvi i jedini cilj odobren za liječenje lokalno naprednih ili metastatskih bolesnika s NSCLC-om s mutacijama KRAS G12C. Na terapiju. U svijetu svake godine ima 2,2 milijuna novodijagnosticiranih slučajeva raka pluća, a NSCLC čini oko 84%. KRAS mutacije čine oko 25% mutacija NSCLC-a; među njima, KRAS G12C je jedna od najčešćih mutacija vozača u NSCLC-u, a sada je postala "drogirana" meta. U Sjedinjenim Američkim Državama oko 13% ne-pločastih bolesnika s NSCLC-om nosi mutaciju KRAS G12C.

Aktivni farmaceutski sastojak Lumakras je sotorasib, koji je prvi KRAS G12C inhibitor koji ulazi u klinički razvoj. Početkom prosinca 2020. američki FDA odobrio je kvalifikaciju za proboj lijekova sotorasib (BTD) i kvalifikaciju onkološkog pregleda u stvarnom vremenu (RTOR). Krajem siječnja 2021. godine, Sotorasib je dobio kvalifikaciju lijeka za revolucionarnu terapiju od strane Centra za procjenu lijekova (CDE) Nacionalne uprave za medicinske proizvode (NMPA) Kine. Ovo je prvi put da je Amgen podnio zahtjev za certifikaciju "revolucionarne terapije lijekom" u Kini, a to je ujedno i prva aplikacija za certifikaciju "revolucionarnog terapijskog lijeka" otkako je postigla stratešku suradnju s BeiGeneom.

Iako je odobrio Lumakras, FDA je također odobrila dva popratna dijagnostička proizvoda QIAGEN therascreen KRAS RGQ PCR kit (QIAGEN GmbH) i Guardant360 CDx (Guardant Health). Proizvodi QIAGEN GmbH otkrivaju tumorska tkiva, a proizvodi Guardant Healtha koriste se za otkrivanje uzoraka plazme kako bi se utvrdilo je li Lumakras pogodan za liječenje pacijenata. Ako se mutacija ne otkrije u uzorku plazme, treba testirati tumor pacijenta.

David M. Reese, izvršni potpredsjednik za istraživanje i razvoj u Amgenu, rekao je: "Odobrenje Lumakrasa od strane FDA je prijelomni trenutak za pacijente s rakom pluća malih stanica s mutacijama KRAS G12C. Ciljana terapija za mutacije koju je prije bilo teško predvidjeti. KRAS izaziva istraživače raka više od 40 godina, a mnogi ga smatraju "neizlječivim". Za amgenske znanstvenike i istraživače kliničkih ispitivanja Razvojni projekt Lumakras je utrka protiv raka. Od prvog pacijenta koji je uzimao lijek do trenutnog regulatornog odobrenja SAD-a, uspješno su donijeli ovaj novi lijek pacijentima u manje od 3 godine."

Glavni istražitelj Bob T.Li Centra za rak Memorial Sloan Kettering izjavio je: "Lumakras predstavlja napredak u onkologiji i promijenit će model liječenja pacijenata s mutacijom KRAS G12C pozitivnim na mutaciju NSCLC. Prognoza bolesnika s NSCLC-om koji su napredovali nakon liječenja prve linije Loše, s ograničenim mogućnostima liječenja. Lumakras je prva ciljana terapija KRAS-a odobrena nakon gotovo 40 godina istraživanja i pružit će tim pacijentima novu opciju."

Ovo odobrenje temelji se na pozitivnim rezultatima skupine bolesnika s uznapredovalim NSCLC-om u ispitivanju CodeBreaK 100 faze II. Ovo je ispitivanje najveće kliničko ispitivanje ikad provedeno u populaciji bolesnika koja je nosila KRAS G12C. Podaci skupine od 124 bolesnika s KRAS G12C mutacijski pozitivnim NSCLC-om koji su bili podvrgnuti imunoterapiji i/ili napredovanju kemoterapije pokazuju da Lumakras ima dobru učinkovitost i podnošljivost.

U ovoj skupini objektivna stopa odgovora (ORR, udio bolesnika sa smanjenjem veličine tumora ≥ 30%) oralnih 960 mg Lumakras jednom dnevno bio je 36% (95% CI: 28-45), 81% (95% CI: 73- 87) bolesnika koji su postigli kontrolu bolesti (udio bolesnika koji su postigli potpunu remisiju, djelomičnu remisiju i stabilnu bolest više od 3 mjeseca). Medijan trajanja odgovora (DoR) bio je 10 mjeseci. Najčešće nuspojave (≥20%) proljev, mišićno-koštana bol, mučnina, umor, toksičnost jetre i kašalj. Devet posto bolesnika doživjelo je nuspojave koje su dovele do trajnog prekida uzimanja lijeka.

Prethodno najavljena istraživačka analiza također je pokazala da je Lumakrasov ohrabrujući odgovor na tumor uočen u nizu podskupina biomarkera, uključujući pacijente s negativnim ili niskim razinama ekspresije PD-L1 i pacijente s mutacijama STK11. Ova ko-mutacija povezana je s lošom prognozom bolesnika s NSCLC-om koji primaju inhibitore kontrolne točke i kemoterapiju.

Trenutno, Amgen provodi globalnu fazu 3 randomizirane, pozitivne kontrolirane studije (CodeBreaK 200) za usporedbu Lumakras s docetaxel kemoterapijom u bolesnika s KRAS G12C mutantom NSCLC.

sotorasib (AMG510) kemijska struktura

KRAS G12C je najčešća KRAS mutacija u NSCLC-u. U Sjedinjenim Američkim Državama oko 13% bolesnika s Adenokarcinomom NSCLC ima mutacije KRAS G12C, a oko 25.000 novih pacijenata dijagnosticira se kao NSCLC s mutacijama KRAS G12C svake godine. Za bolesnike s KRAS G12C mutantom NSCLC koji nisu uspjeli u prvoj liniji liječenja, mogućnosti liječenja su vrlo ograničene i postoje vrlo visoke nezadovoljene medicinske potrebe. Za drugorazredne KRAS G12C mutantske NSCLC pacijente trenutni učinak liječenja nije idealan, stopa remisije je 9-18%, a medijan preživljenja bez progresije bolesti (PFS) je samo oko 4 mjeseca.

KRAS je jedan od prvih otkrivenih onkogena. Mutacije su prisutne u otprilike četvrtini ljudskih tumora. To je jedan od najjasnijih ciljeva u području razvoja onkoloških lijekova. Nažalost, unatoč obećavajućim izgledima, KRAS već dugo nije u stanju osvojiti. To je zato što je protein bezlična, gotovo sferna struktura bez očitih mjesta vezanja i teško je sintetizirati ciljano mjesto vezanja. I inhibirati aktivni spoj. To također čini KRAS sinonimom za cilj "nesposoban za lijekove" u području istraživanja i razvoja onkoloških lijekova.

Sotorasib (AMG 510) je jedan od prvih malih inhibitora molekula koji je uspješno ciljao KRAS i ušao u klinički razvoj ljudi. Može ciljati KRAS protein koji nosi mutaciju G12C. Sotorasib posebno i nepovratno inhibira svoju pro-proliferation aktivnost zaključavanjem G12C mutant KRAS proteina u neaktiviranom BDP obvezujućem stanju.

Razvojem sotorasiba, Amgen je poduzeo jedan od najtežih izazova u istraživanju raka u posljednjih 40 godina. Sotorasib je prvi KRASG12C inhibitor koji je ušao u kliniku. Trenutno se CodeBreaK, najopsežniji klinički projekt, istražuje u 10 kombinacija lijekova na 4 kontinenta širom svijeta. U nešto više od 2 godine, projekt CodeBreaK također je uspostavio najduhodniji klinički skup podataka i proveo istraživanje na više od 800 pacijenata s 13 tipova tumora.