Nova generacija inhibitora tirozin kinaze repotrektinib: ukupna stopa remisije od 93%!

Partner tvrtke Zai Lab' Turning Point Therapeutics nedavno je najavio ciljani antikancerogeni lijek repotrektinib za registraciju raka pluća Faza 2 Trident na 21. internetskoj konferenciji Svjetske konferencije o raku pluća (WCLC), koju je 2020. godine organiziralo Međunarodno udruženje za istraživanje raka pluća -1 Ažurirani srednjoročni rezultati studije. Studija je provedena na pacijentima s ROS1 pozitivnim nedrobnoćelijskim karcinomom pluća (NSCLC) koji prethodno nisu primili inhibitor tirozin kinaze (početno liječenje TKI), a ocjenjuju se učinkovitost i sigurnost repotrektiniba.

U fazu 2 dijela studije uključeno je ukupno 15 pacijenata. Preliminarna analiza učinkovitosti pokazala je da je stopa objektivnog odgovora (ORR) potvrđena liječničkom procjenom bila 93% (95% CI: 68-100); u dijelu faze 1 (doza jednaka ili Potvrđena ORR bila je 91% (95% CI: 71-99) u 22 bolesnika s većom dozom od faze 2) i faze 2.

Mohammad Hirmand, dr. Med., Glavni liječnik Turning Point Therapeutics, rekao je: „Ovi ažurirani podaci potvrđuju naše uvjerenje da repotrektinib može postati najbolja opcija liječenja pacijenata s ROS1 pozitivnim TKI za početno liječenje uznapredovalih pluća nedrobnoćelijskih stanica Rak. Do sada imamo otprilike 40 pacijenata s ROS1 pozitivnim TKI u dozi jednakoj ili većoj od doze faze 2, koji su bili uključeni u dijelove studije TRIDENT-1 u fazi 1 i fazi 2. Nakon što smo ažurirali podatke prošlog kolovoza, broj upisanih pacijenata ohrabruje. Radujemo se sastanku tipa B s FDA-om u prvoj polovici ove godine kako bismo razgovarali o sljedećem koraku registracije repotrektiniba u ovoj populaciji."

Koristeći 31. prosinca 2020. kao krajnji rok, preliminarno privremeno ažuriranje učinkovitosti studije TRIDENT-1 obuhvatilo je 22 ROS1 pozitivnih, TKI naivnih NSCLC bolesnika iz dijela faze 1 (doza jednaka ili veća od doze faze 2 ) I dio faze 2 izveden je najmanje 2 snimanja nakon početne vrijednosti. Remisija pacijenta&# 39 u fazi 2 utvrđena je procjenom liječnika' Srednjoročno ažuriranje sigurnosti uključuje ukupno 185 pacijenata iz faze 1 i faze 2 dijela studije, koristeći 30. listopada 2020. kao krajnji rok.

Među 15 bolesnika liječenih u djelomičnom liječenju faze 2, 14 bolesnika postiglo je potvrđeni ORR od 93% (95% CI: 68-100). U vrijeme presijecanja podataka jedan je neodgovornik još uvijek bio na liječenju, njegovo je stanje bilo stabilno, a volumen tumora smanjen je za 13%. Uz to, od 14 pacijenata koji su postigli djelomičnu remisiju (PR) na datum prekida podataka, 1 slučaj imao je potvrđenu potpunu remisiju (CR).

Trajanje remisije je 1,3+ do 7,4+ mjeseca, trajanje liječenja je 3,7+ do 10,9+ mjeseci, a 14 od 15 pacijenata još uvijek prima liječenje. Od presječnog datuma, drugi je pacijent (koji nije uključen u potvrđeni izračun ORR-a) imao nepotvrđeni djelomični odgovor i bio je na liječenju i čekao je dijagnostički pregled. Prethodni dvofazni rok ažuriranja podataka tvrtke&# 39 je 10. srpnja 2020. Među 7 pacijenata, potvrđena ORR bila je {{16}} % (95 % CI: 42-100).

Od 22 bolesnika udruženih iz faze 1 i faze 2, 20 slučajeva bilo je u remisiji, a potvrđena ORR bila je 91% (95% CI: 71-99). Među 7 pacijenata koji su primili djelomične doze jednake ili veće od djelomičnih doza faze 2, trajanje liječenja bilo je 10,9 do 37,3 mjeseca, s medijanom od 30,9 mjeseci. Među njima je vrijeme liječenja 4 pacijenta premašilo 30 mjeseci.

Repotrektinib se općenito dobro podnosio u 185 pacijenata liječenih u fazi 1 i dijelu 2 studije. Nuspojave (TEAE) tijekom liječenja utvrđene u više od 15% bolesnika bile su vrtoglavica (58%), disfagija (43%), zatvor (32%), dispneja (31%), umor (27%), parestezija (25 %), anemija (22%), mučnina (20%) i mišićna slabost (16%). 4 slučaja (2%) vrtoglavice stupnja 3, niti jedan od vrtoglavica nije rezultirao ukidanjem lijeka. Promjene doze uzrokovane TEAE rijetko se javljaju, uključujući 18% što dovodi do smanjenja doze i 9% do prekida liječenja. Nuspojave povezane s liječenjem (TRAE) uglavnom su bile stupnja 1 ili 2, bez stupnja 4 ili 5.

Kemijska struktura repotrektiniba (izvor slike: selleckchem.com)

Repotrectinib je nova generacija inhibitora tirozin kinaze (TKI) koja se istražuje, a koja može učinkovito ciljati ROS1 i TRK A / B / C (kodiran genom NTRK1 / 2/3). Za one koji nisu koristili TKI liječenje ili imaju Pacijenti koji su koristili TKI terapiju imaju terapeutski potencijal. U Velikoj Kini godišnje ima više od 700 000 novootkrivenih pacijenata s rakom pluća. Kao onkogena pokretačka promjena gena, preuređivanje ROS1 čini oko 2% -3% bolesnika s uznapredovalim NSCLC, a fuzija gena NTRK otprilike 0,5% bolesnika s drugim naprednim solidnim tumorima.

U srpnju 2020. Zai Lab i Turning Point Therapeutics potpisali su ekskluzivni ugovor o licenci za promicanje razvoja i komercijalizacije repotrektiniba u Velikoj Kini (kontinentalna Kina, Hong Kong, Makao i Tajvan). Prema uvjetima sporazuma, Zai Lab dobit će ekskluzivno pravo na razvoj i komercijalizaciju repotrektiniba u Velikoj Kini, a Turning Point Therapeutics dobit će gotovinski predujam od 25 milijuna američkih dolara i podoban je za potencijalni razvoj i razvoj do 151 američki dolar milijuna Registracija i prekretnice na temelju prodaje. Uz to, Zai Lab će plaćati naknade za Turning Point na temelju godišnje neto prodaje repotrektiniba u Velikoj Kini.

Prema tadašnjoj najavi, Zai Lab pokrenut će više istraživačkih centara za TRIDENT-1 kliničku studiju registracije repotrektiniba u kliničkoj fazi 2. Studija trenutno zapošljava ROS1-pozitivne bolesnike s uznapredovalim karcinomom pluća nedovoljnih stanica (NSCLC) i pacijente sa solidnim tumorom pozitivnim na fuziju gena NTRK u 11 zemalja i regija.

Podaci I. faze studije Trident-1 od 22. srpnja 2019. pokazuju da će učinkovitost repotrektiniba u bolesnika s ROS1 pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om koji prethodno nisu liječeni TKI-om postati potencijal da postane najbolji u klasi proizvod: ukupna stopa remisije (ORR) dosegla je 91%, medijan trajanja odgovora (DOR) bio je 23,1 mjesec, medijan preživljenja bez progresije bolesti (PFS) bio je 24,6 mjeseci i sveukupno se dobro podnosi.

U Kini trenutno postoji samo jedna odobrena ciljana terapija za pacijente s uznapredovalim ROS1 pozitivnim karcinomom pluća-krizotinib (Xalkori, proizvod Pfizer). Iako lijek ima određeni učinak, pacijenti će neizbježno razviti rezistenciju. Još uvijek postoji velika nezadovoljena potreba za liječenjem ROS1 pozitivnih bolesnika s rakom pluća. Preliminarni podaci o repotrektinibu pokazuju dobru djelotvornost i sigurnost. Ako se odobri, repotrektinib može postati jedan od standardnih tretmana za pacijente s ROS1 pozitivnim uznapredovalim NSCLC u Kini.