Ann Rheum Dis: Tenascin-C može potaknuti stvaranje nove kosti na kraju ankilozirajućeg spondilitisa aktiviranjem Hippo signala

Ankilozirajući spondilitis (AS) kronična je upalna bolest koja uglavnom pogađa aksijalne kosti, s incidencijom od 0,32% -1,4%. S obzirom na to da su pogođena populacija uglavnom mladi i sredovječni muškarci, invaliditet uzrokovan AS teret je za pacijente i društvo, što uzrokuje znatne socio-ekonomske troškove. Iako su se nedavne studije i lijekovi usredotočili na inhibiranje upale i kontrolu boli, nedostaje liječenja za patološko stvaranje kostiju. Trenutno je patogeneza entalpije patološkog stvaranja nove kosti zbog formiranja koštanih mostova još uvijek nejasna.

Tenasin-C (TNC) je makromolekularni izvanstanični matriks (ECM) glikoprotein šestodjelni multidomena protein. Povišenje TNC-a očituje se u raznim upalnim stanjima, uključujući traumatične ozljede ili blage ozljede kože, bakterijske infekcije i ozljede pluća uzrokovane azbestom. Nedavno su srodna istraživanja izvijestila da će se povećati razina TNC-a u serumu u bolesnika s reumatskim bolestima. Međutim, uloga TNC-a u procesu patološke nove kosti još uvijek nije jasna.

Nedavno je tim Siwen Chen iz Prve povezane bolnice Sveučilišta Sun Yat-sen proveo istraživanje o patološkom stvaranju nove kosti. Cilj ove studije je istražiti ulogu TNC-a u stvaranju kalusa i nove kosti te istražiti njegov molekularni mehanizam.

Ovaj eksperiment uglavnom uzima uzorke kirurškog ligamentnog tkiva pacijenata s ankilozirajućim spondilitisom (AS), uspostavlja artritis izazvan kolagenim antitijelima i modele DBA / 1 i promatra stvaranje nove kosti na kraju. Imunohistokemijsko bojenje korišteno je za otkrivanje ekspresije TNC-a. Provesti sistemsko suzbijanje TNC-a ili ablacije gena na životinjskim modelima. Promatrajte mehanička svojstva izvanstaničnog matriksa (ECM) s atomskim mikroskopom. Nizvodni putevi TNC-a analizirani su sekvenciranjem RNA i potvrđeni regulacijom lijekova in vivo i in vitro. Sekvenciranje jednoćelijske RNA (scRNA-seq) analiziralo je stanični izvor TNC-a i potvrdilo imunofluorescentnim bojanjem.

TNC u ligamentima i krajnjim tkivima bolesnika s AS-om i životinjskih modela abnormalno je reguliran, a TNC na kraju značajno inhibira stvaranje nove kosti. Funkcionalni testovi pokazali su da TNC promiče stvaranje novih kostiju promičući diferencijaciju hondrocita u procesu endohondralne okoštalosti. Što se tiče mehanizma, TNC inhibira adheziju ECM-a, što dovodi do aktivacije proteinskih signala povezanih s nilskim konjem / da, povećavajući tako ekspresiju gena hrskavice. ScRNA-seq i imunofluorescentno bojanje nadalje su pokazali da se u krajnjem mikrookolju upale TNC uglavnom izlučuje fibroblastima specifičnim protein-1 (FSP1) + fibroblastima.

Ova je studija otkrila da je TNC bio abnormalno reguliran u ligamentima i tkivima entalpije u bolesnika s AS i životinjskim modelima. Sistemska neutralizirajuća antitijela ili ablacija TNC gena mogu značajno inhibirati entalpijsko patološko stvaranje nove kosti na životinjskim modelima. Stoga TNC može biti važan dio patološkog stvaranja nove kosti. Rasprava o ulozi TNC-a u stvaranju patološke nove kosti i njegovom molekularnom mehanizmu može pružiti osnovu za daljnje otkrivanje misterija aksijalne krutosti kostiju i pružiti potencijalni terapijski smjer za kliniku.

Postoje razne vrste formiranja kostiju u AS-u, uključujući endohondralno okoštavanje, membransko okoštavanje i metaplaziju poput hrskavice, od kojih se endohondralna okoštalost smatra najvažnijom. U tom procesu, nakon što se formira predložak hrskavice, stvorit će se nova kost. Hondrociti se diferenciraju u hipertrofične hondrocite, koji se zatim zamjenjuju osteoblastima i transformiraju u zrelu kost. U ovoj je studiji utvrđeno da inhibicija TNC-a može odgoditi stvaranje hrskavice, čime se inhibira naknadno patološko stvaranje nove kosti. Ovo je otkriće u skladu s prethodnim studijama, koje pokazuju da TNC igra ključnu ulogu u stvaranju hrskavice i stvaranju hrskavice. Rezultati pokazuju da je stvaranje hrskavice posredovano TNC-om bitno za naknadno patološko stvaranje nove kosti.

Inhibicija adhezije matrice posredovana TNC-om dovodi do smanjene nuklearne lokalizacije YAP aktiviranjem Hippo puta. Prethodne studije pokazale su da je YAP negativni regulator hondrogeneze. Ovo je istraživanje otkrilo da su defosforilacija i nuklearna lokalizacija YAP značajno inhibirali hondrogenezu in vitro. Sustavna primjena Hippo / YAP antagonista XMU-MP-1 može značajno inhibirati stvaranje hrskavice i naknadno patološko stvaranje nove kosti. Ukratko, ovi rezultati ukazuju na to da u krajnjem mikrookruženju abnormalno taloženje TNC-a igra vitalnu ulogu u utjecaju na mehanička svojstva matrice, što može dovesti do inaktivacije YAP, što pospješuje endohondralnu osteogenezu.

U ovom je istraživanju eksperimentalni tim otkrio da je TNC uključen u patološko stvaranje nove kosti AS, što se može smatrati posebnim oblikom abnormalnog preoblikovanja tkiva. Međutim, iako rezultati istraživanja pružaju dokaze da TNC potiče patološko stvaranje nove kosti regulirajući biomehanička svojstva ECM-a i poboljšavajući stvaranje hrskavice, uzimajući u obzir njegovu višestruku ulogu u imunološkoj regulaciji i upali, TNC također može biti uključen u ligamente AS-a. Ima važnu ulogu u regulaciji mikrookoline ili održavanju kronične upale. Bit će vrlo značajno nastaviti proučavati ulogu ove multifunkcionalne molekule (TNC) u patogenezi AS.

Ukratko, ovaj je eksperiment otkrio da kronična upala pokostnice može dovesti do prekomjernog taloženja TNC-a, što zauzvrat potiče diferencijaciju hrskavice i patološko stvaranje nove kosti inhibiranjem ECM adhezije i aktiviranjem hippo puta. Inhibiranje abnormalne ekspresije TNC-a može biti potencijalna strategija za liječenje patoloških formiranja novih kostiju u AS.