Novi inhibitor oralne kinaze AstraZeneca/Mersk Koselugo dobio je uvjetno odobrenje od EU!

AstraZeneca i Merck& Co je nedavno objavio da je njen ciljani lijek protiv raka, Koselugo (selumetinib), dobio je uvjetno odobrenje Europske komisije (EK). Ovaj lijek je nova vrsta oralnih inhibitora kinaze za primjenu u 3 godine i više od 1 Pedijatrijski bolesnici s neurofibromatozom (NF1), liječe simptomatske, neresektabilne pleksiformne neurofibrome (PN). Ovo odobrenje čini Koselugo prvim lijekom za liječenje NF1 u Europi. Prije ovog odobrenja, operacija je bila jedina mogućnost liječenja PN -a u djece s NF1 u EU. Ovo odobrenje označava važan korak naprijed u rješavanju iscrpljujućih učinaka ovih tumora.

NF1 je iscrpljujuća genetska bolest živčanog sustava, s globalnom učestalošću jednog slučaja na svakih 3.000 ljudi. U 30-50% pacijenata s NF1 tumor se javlja na ovojnici živca (pleksiformni neurofibrom [PN1]), što može uzrokovati kliničke probleme kao što su: izobličenje, disfunkcija dišnih putova, oštećenje vida, disfunkcija mjehura/crijeva.

U travnju 2020. Koselugo je odobrila američka FDA za liječenje simptomatskih, neoperabilnih pleksiformnih neurofibroma povezanih s NF1 (PN) u pedijatrijskih pacijenata s NF1 u dobi ≥2 godine. Vrijedi spomenuti da je Koselugo prvi lijek koji je američka FDA odobrila za liječenje NF1. Ranije je Koselugo dobio naziv Orphan Drug Designation (ODD) i Breakthrough Drug Designation (BTD) za liječenje NF1. Koselugo je inhibitor kinaze, što znači da može djelovati putem ključnih enzima kako bi spriječio rast tumorskih stanica.

Ovo se odobrenje temelji na rezultatima ispitivanja II faze SPRINT Stratum 1. Ovo je ispitivanje koje sponzorira Nacionalni institut za rak (NCI) Projekt procjene liječenja raka (CTEP). Relevantni rezultati objavljeni su u vrhunskom međunarodnom medicinskom časopisu&"New England Journal of Medicine &"; (NEJM), vidi:selumetinibu djece s neoperabilnim pleksiformom.

U ispitivanje SPRINT Stratum 1 bilo je uključeno 50 pedijatrijskih pacijenata (srednja dob 10,2 godine, raspon: 3,5-17,4), ta su djeca imala NF1 i neoperabilan PN (definiran kao nepotpuna resekcija, ali ne bi predstavljala ozbiljan rizik za PN pacijenta). Najčešći simptomi povezani s neurofibromima su izobličenje (44 slučaja), motorna disfunkcija (33 slučaja) i bol (26 slučajeva). U ispitivanju su pacijenti uzimali oralno 25 mg/m2 (odobrena preporučena doza) Koseluga dva puta dnevno sve dok se stanje nije pogoršalo ili su se javile neprihvatljive nuspojave. Tijekom ispitivanja, pacijentove promjene volumena tumora i simptomi bolesti povezani s tumorom rutinski su ocijenjeni, te je određena ukupna stopa odgovora (ORR), koja je definirana kao potpuni ili djelomični odgovor potvrđen MRI u 3-6 mjeseci (volumen tumora PN smanjenje ≥ 20%) udio pacijenata.

Podaci pokazuju da monoterapija Koselugom (oralno, dva puta dnevno) ima značajne kliničke koristi za pacijente: može kontinuirano smanjivati ​​veličinu tumora, ublažavati bol, poboljšati dnevnu funkciju i opću kvalitetu života povezanu sa zdravljem. U ovom je ispitivanju objektivna stopa odgovora (ORR) liječenja Koselugom bila 66%, a 33 od 50 pacijenata potvrdilo je djelomične odgovore. ORR se odnosi na postotak pacijenata s potpunom remisijom (nestanak PN) ili djelomičnom remisijom (PR, smanjenje volumena tumora za najmanje 20%).

Podaci o učinkovitosti i sigurnosti dobiveni duljim praćenjem ispitivanja SPRINT Stratum 1 jedan su od uvjeta za uvjetno odobrenje Koseluga od strane EU'.

Molekularna struktura aktivnog farmaceutskog sastojka Koselugo selametinib

NF1 je rijetka bolest koja je iscrpljujuća, progresivna i često unakažena. Ova bolest obično počinje u ranom životu i uzrokovana je mutacijama ili nedostacima u specifičnim genima. NF1 se obično dijagnosticira u ranom djetinjstvu. NF1 je prisutan u otprilike jednoj od 3.000 beba, koju karakteriziraju promjene u boji kože (pigmentacija), oštećenje živaca i kostiju te rizik od razvoja benignih i malignih tumora tijekom života. 30% -50% pacijenata s NF1 ima jedan ili više pleksiformnih neurofibroma (PN). Glavni način liječenja PN je kirurška resekcija. Nažalost, zbog položaja ili volumena ovih tumora, mnogi pacijenti nisu prikladni za operaciju. Osim toga, NP se obično ponavlja nakon optimalne kirurške resekcije, pa stoga predstavlja važno područje neispunjenih medicinskih potreba.

Aktivni farmaceutski sastojak Koseluga jeselumetinib, koji je oralni, snažan i selektivan inhibitor MEK1/2 kinaze. Gen NF1 kodira neurofibromin (neurofibromin), koji negativno regulira put RAS/MAPK i pomaže u kontroli rasta, diferencijacije i preživljavanja stanica. Mutacije u genu NF1 mogu dovesti do disregulacije signalnog puta RAS/RAF/MEK/ERK, što može uzrokovati nekontroliran rast, dijeljenje i replikaciju stanica te može dovesti do rasta tumora. Selumetinib potencijalno inhibira rast tumora inhibirajući MEK enzim na tom putu. Trenutno se selumetinib u kliničkim studijama procjenjuje kao terapija s jednim lijekom i kombinira se s drugim terapijama za liječenje više vrsta tumora.

selumetinibotkrio je Array BioPharma, a AstraZeneca je 2003. odobrila ekskluzivna prava na spoj u cijelom svijetu. U srpnju 2018. AstraZeneca i Merck postigli su onkološku stratešku suradnju radi zajedničkog razvoja i komercijalizacije selametiniba i inhibitora PARP -a Lynparza na globalnoj razini. Trenutno dvije stranke provode fazu I/II kliničkog istraživanja SPRINT kako bi istražile potencijalne koristi selametiniba u pedijatrijskih pacijenata s neoperabilnim pleksiformnim neurofibromom (PN) povezanim s NF1. Ove godine planiraju se započeti klinička ispitivanja Koseluga' na odraslim pacijentima s NF1-PN i ispitivanje formulacije primjerene dobi za pedijatrijske bolesnike.