CStone-ova primjena nove indikacije Gavreto (pralsetinib) uključena je u prioritetni pregled: liječenje raka štitnjače!

CStone Pharmaceuticals nedavno je objavio da je Nacionalna uprava za medicinske proizvode (NMPA) prihvatila zahtjev za proširene indikacije selektivnog RET inhibitora Gavreto (pralsetinib) i uključila u pregled prioriteta. Proširene indikacije uključuju: ( 1) Uznapredovalu ili metastatsku transfekcijsku preraspodjelu (RET) mutaciju gena medularnog karcinoma štitnjače (MTC) koja zahtijeva sustavno liječenje; (2) Uznapredovali ili metastatski medularni karcinom štitnjače (MTC) koji zahtijeva sustavno liječenje i refraktoran je na radioaktivni jod (ako je prikladan radioaktivni jod) Seksualni RET fuzijski pozitivan rak štitnjače (TC).

U ožujku ove godine, NMPA je odobrila da se pralsetinib prodaje pod trgovačkim imenom Gavreto za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma pluća nemalih stanica (NSCLC) odraslih bolesnika s RET genom fuzijskim pozitivnim koji su prethodno primili kemoterapiju koja sadrži platinu. Važno je napomenuti da je Gavreto prvi odobreni selektivni RET inhibitor u Kini.

Prihvaćanje Gavretovih proširenih indikacija temelji se na globalnoj fazi I/II ARROW kliničke studije, čiji je cilj procijeniti pratinib u RET fuzijski pozitivnom raku pluća nemalih stanica (NSCLC), raku štitnjače i drugim RET mutacijama Sigurnost, podnošljivost i djelotvornost u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima.

U rujnu 2020., na Virtualnoj konferenciji Europskog društva za medicinsku onkologiju (ESMO), najavljena je studija ARROW pacijenata RET-mutant MTC. Rezultati od datuma prekida podataka 13. veljače 2020. pokazuju da pratinib ima snažnu i dugotrajnu anti-tumorsku aktivnost u bolesnika koji jednom dnevno primaju procijenjenu početnu dozu od 400 mg. Među 53 bolesnika koji su prethodno primili kabozantinib ili vandetanib, objektivna stopa odgovora (ORR) bila je 60% (95%CI: 46%-74%), a jedan slučaj remisije tek treba potvrditi , Medijan trajanja odgovora (DOR) nije postignut (95% CI: nije procijenjen). U 19 bolesnika bez sistemskog liječenja, potvrđeni ORR bio je 74% (95%CI: 49%-91%), a medijan DOR-a nije postignut (95%CI: 7 mjeseci bez procjene). Među 438 tumorskih bolesnika s mutacijama RET u ispitivanju ARROW, najčešći štetni događaji povezani s liječenjem (≥15%) istraživači su izvijestili o povišenoj aspartatnoj aminotransferazi, anemiji, povišenoj alanin aminotransferazi, hipertenziji, zatvoru, smanjenom broju bijelih krvnih stanica, neutropeniji, smanjenom broju neutrofila i hiperfosfatemiji.

Praalsetinib je oralni, moćan i selektivni RET inhibitor razvijen od strane Blueprint Medicines, partner CStone Pharmaceuticals. U lipnju 2018. tvrtka CStone Pharmaceuticals and Blueprint Medicines postigla je ekskluzivni sporazum o suradnji i licenciranju kako bi dobila ekskluzivna prava na razvoj i komercijalizaciju platiniba u velikoj Kini, uključujući kontinentalnu Kinu, Hong Kong, Makao i Tajvan.

Važno je napomenuti da su u srpnju 2020. godine Roche i Blueprint Medicines potpisali licencu i ugovor o suradnji te stekli suradnju za razvoj i komercijalizaciju oralnog RET inhibitora pratinib izvan Sjedinjenih Država (isključujući Veliku Kinu). Ekskluzivna prava. U Sjedinjenim Američkim Državama, Genentech, podružnica Rochea, stekla je zajednička prava komercijalizacije platiniba i podjednako dijelila dobit.

Pratinibovo englesko trgovačko ime je Gavreto. Prvi je dobio odobrenje FDA za liječenje raka pluća u rujnu 2020., a FDA ga je odobrila za liječenje raka štitnjače u prosincu 2020. U Sjedinjenim Američkim Državama, lijek je pogodan za liječenje: (1) odraslih bolesnika s metastatskim RET fuzijski pozitivnim rakom pluća ne-malih stanica potvrđenim metodama testiranja koje je odobrila FDA; (2) uznapredovali ili metastatski RET bolesnici u dobi od 12 godina i stariji kojima je potrebno sustavno liječenje Odrasli i pedijatrijski bolesnici s mutističnim medularnim karcinomom štitnjače; (3) Odrasli i pedijatrijski bolesnici s uznapredovalim ili metastatskim RET fuzijski pozitivnim karcinomom štitnjače koji zahtijevaju sustavno liječenje i vatrostalni su za radioiodin (ako je primjenjivo).

Molekularna struktura pralsetiniba (izvor slike: aobious.com)

Fuzije i mutacije koje se aktiviraju RET-om ključni su pokretači bolesti za mnoge vrste raka, uključujući NSCLC i MTC. RET fuzija uključuje oko 1-2% bolesnika s NSCLC-om, oko 10-20% bolesnika s papilarnim karcinomom štitnjače (PTC), a mutacije RET uključuju oko 90% bolesnika s uznapredovalim MTC-om. Osim toga, niske frekvencije RET promjene su također uočene u kolorektalnom raku, raku dojke, raku gušterače i drugim vrstama raka, a RET fuzija je također uočena u bolesnika s NSCLC-om otpornim na lijekove, EGFR-mutiranim.

Praalsetinib je dizajnirao istraživački tim Blueprint Medicines na temelju vlastite složene knjižnice. U pretkliničkim studijama, pralsetinib je uvijek pokazivao sub-nanomolarne titre protiv najčešćih fuzija RET gena, aktivirajući mutacije i mutacije otporne na lijekove. Osim toga, selektivnost pralsetiniba za RET značajno je poboljšana u usporedbi s odobrenim inhibitorima multi-kinaze. Među njima, učinkovitost pralsetiniba je više od 90 puta veća od učinkovitosti VEGFR2. Inhibirajući primarne i sekundarne mutacije, pralsetinib se očekuje da prevlada i spriječi pojavu kliničke otpornosti na lijekove. Očekuje se da će se ovom metodom liječenja postići dugotrajna klinička remisija u bolesnika s različitim varijantama RET-a i da ima dobru sigurnost.

Retevmo-selpercatinib molekularna struktura (izvor slike medchemexpress.cn)

Važno je napomenuti da eli Lilly Retevmo (selpercatinib) je prvi odobreni RET inhibitor. Lijek je razvila Loxo Oncology, onkološka tvrtka pod Vodstvom Elija Lillyja, a odobrila ga je američka FDA u svibnju 2020. godine. Koristi se za liječenje bolesnika s 3 vrste tumora s genetskim promjenama (mutacijama ili fuzijama) u RET genu: rak pluća nemalih stanica (NSCLC), Medularni rak štitnjače (MTC), druge vrste raka štitnjače.

Što se tiče lijekova, Retevmo se uzima oralno dva puta dnevno, sa ili bez hrane. Retevmo je prvi terapijski lijek odobren posebno za pacijente oboljele od raka koji nose promjene RET gena. Lijek je pogodan za liječenje: (1) Odraslih bolesnika s uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om; (2) Bolesnici s uznapredovalim ili metastatskim MTC-om koji su stariji od 12 godina i trebaju sustavno liječenje; (3) Stariji su od 12 godina i zahtijevaju sustavno liječenje i radioaktivni su bolesnici s uznapredovalim RET fuzijski pozitivnim karcinomom štitnjače koji su prestali reagirati na terapiju jodom ili nisu prikladni za terapiju radioaktivnim jodom. Posebno je vrijedno spomenuti da do 50% bolesnika s RET fuzijom pozitivnim NSCLC-om može imati metastaze tumorskog mozga. Među pacijentima s početnim metastazama u mozgu, Retevmo je pokazao snažan učinak, s intrakranijalnom remisijom (CNS-ORR) do 91% (n =10/11).