Fintepla (fenfluramin) u liječenju Dravet sindroma Faza 3 Klinička faza III: značajno smanjiti napadaje!

Zogenix je farmaceutska tvrtka posvećena razvoju lijekova za liječenje rijetkih bolesti. Nedavno je tvrtka objavila pozitivne vrhunske rezultate studije treće faze 3 (studija 3) oralne otopine Fintepla (fenfluramin) za liječenje epilepsije povezane s Dravet sindromom. Ova je studija potvrdila da je Fintepla imala značajan učinak na smanjenje napadaja u bolesnika s teškim, rijetkim i iscrpljujućim infantilnim napadajima u ranim fazama 3 ispitivanja (studije 1 i 2). Također je proširio zemlje koje je ocjenjivala Fintepla tako da uključuju i Japan. Studija 3 bit će ključna studija koju tvrtka planira podnijeti novu prijavu lijeka (J-NDA) u Japanu 2021. godine.

U lipnju ove godine američka FDA odobrila je Fintepla oralnu otopinu CIV za pacijente starije od 2 godine za liječenje epilepsije povezane s Dravetovim sindromom. Lijek je odobren postupkom preispitivanja prioriteta FDA' Trenutno je Fintepla u postupku pregleda i od strane Europske agencije za lijekove (EMA). U ožujku 2019. Zogenix i Nippon Shinyaku postigli su ekskluzivni ugovor o distribuciji za komercijalizaciju Fintepla u Japanu. Zogenix će osigurati proizvode tvrtki Nippon New Drug Co., Ltd. i bit će odgovoran za dovršetak globalnih projekata kliničkog razvoja Fintepla&# 39, uključujući podršku Zogenix' planovima za podnošenje novih lijekova za Dravet sindrom i Lennox- Gastautov sindrom u Japanu.

Dravet sindrom rijetka je dječja epilepsija koju karakteriziraju česti i teški napadaji otporni na lijekove, povezane hospitalizacije i hitne medicinske slučajeve, teški poremećaji u razvoju i kretanju te iznenadna neočekivana smrt (SUDEP). Rizik se povećava.

Fintepla je tekuća formulacija niske doze fenfluramina, koja može smanjiti učestalost napadaja moduliranjem aktivnosti serotoninskog receptora i sigma-1 receptora (vidi referencu: Fenfluramin smanjuje napadaje posredovane NMDA receptorima zbog svoje mješovite aktivnosti na serotoninu 5HT2A i tipu 1 sigma receptori, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5955088/). Podaci iz dva placebo kontrolirana klinička ispitivanja faze III (studije 1 i 2) pokazali su da je u bolesnika čiji napadaji nisu bili adekvatno kontrolirani drugim lijekovima, Fintepla značajno smanjio učestalost napadaja u usporedbi s placebom.

Uz Dravetov sindrom, Zogenix također razvija Fintepla za liječenje napadaja povezanih s Lennox-Gastautovim sindromom (LGS). Dravet sindrom i LGS dvije su rijetke i često katastrofalne dječje epilepsije. Imaju karakteristike ranog početka, raznih vrsta napadaja, velike učestalosti napadaja, ozbiljnog oštećenja inteligencije i poteškoća u liječenju. U Sjedinjenim Državama Fintepla je dobila Probojnu oznaku lijeka (BTD) za liječenje Dravetovog sindroma i Oznaku lijeka bez roditelja (ODD) za liječenje Dravet sindroma i LGS.

Molekularna struktura fenfluramina (izvor slike: Wikipedia.org)

Studija 3 je multinacionalna, randomizirana, dvostruko slijepa, placebo kontrolirana studija faze 3. Upisana su ukupno 143 djece i mladih s Dravet sindromom. Ti su pacijenti imali epileptičke napadaje koji nisu mogli koristiti postojeće antiepileptičke lijekove. Potpuna kontrola. Srednja dob bolesnika bila je 9 godina (raspon: 2-18 godina), a prosječna početna učestalost napadaja u svakoj ispitivanoj skupini bila je približno 63 napadaja mjesečno.

Nakon osnovnog razdoblja promatranja od 6 tjedana, bolesnici su nasumično podijeljeni u tri skupine liječenja: Fintepla 0,7 mg / kg / dan (maksimalna dnevna doza 26 mg; n=49), 0,2 mg / kg / dan (n=46), Placebo ( n=48). U studiji je Fintepla ili placebo dodan trenutnom režimu liječenja anti-epileptičkim lijekovima kod svakog pacijenta GG. Pacijentu je titrirana ciljna doza Fintepla u roku od 2 tjedna, a zatim je 12 tjedana liječen u fiksnoj dozi.

Rezultati su pokazali da je studija postigla svoj glavni cilj: U usporedbi s placebo skupinom, pacijenti u skupini s Fintepla od 0,7 mg / kg / dan imali su prosječno mjesečno smanjenje napadaja od 64,8% (p< 0,0001).="" medijan="" postotka="" smanjenja="" mjesečne="" učestalosti="" napadaja="" u="" skupini="" s="" fintepla="" za="" 0,7="" mg="" kg="" dan="" iznosio="" je="" 73,7%,="" a="" u="" skupini="" koja="" je="" primala="" placebo="">

Ključni sekundarni cilj studije je provesti istu usporednu analizu niskih doza Fintepla (0,2 mg / kg / dan) s placebom. Podaci su pokazali da su u usporedbi s placebo skupinom pacijenti u skupini s Fintepla 0,2 mg / kg / dan imali prosječno mjesečno smanjenje napadaja od 49,9% (p< 0,0001).="" sveukupno,="" ovi="" vrhunski="" podaci="" vrlo="" su="" u="" skladu="" s="" rezultatima="" studije="" 1,="" što="" ukazuje="" da="" fintepla="" ima="" odnos="" doze="" i="" odgovora="" u="" liječenju="" konvulzivne="" epilepsije="" kod="" dravetovog="">

Drugi ključni sekundarni ciljevi studije su usporedba Fintepla 0,7 mg / kg / dan i 0,2 mg / kg / dan s placebom u sljedećim područjima: (1) udio bolesnika s mjesečnim smanjenjem napadaja ≥50%; (2) Medijana najdužeg intervala bez napadaja. Ti su rezultati prikazani u donjoj tablici, koja također uključuje udio bolesnika sa smanjenjem napadaja ≥75%, što je sekundarni pokazatelj učinkovitosti.

U studiji se Fintepla općenito dobro podnosila, sa nuspojavama u skladu s onima uočenima u Studiji 1 i Studiji 2, te u skladu s poznatom sigurnošću Fintepla. U usporedbi s placebo skupinom, učestalost nuspojava (TEAE) tijekom liječenja u skupini koja je liječena Finteplaom bila je veća: 91,7% (n=44) bolesnika u skupini s 0,7 mg / kg / dan, 0,2 mg / kg / dan 91,3% (n=42) bolesnika u skupini imalo je barem jedan TEAE, u usporedbi s 83,3% bolesnika u placebo skupini (n=40). Incidencija ozbiljnih nuspojava bila je slična u tri skupine, s 6,3% (n=3) bolesnika u skupini od 0,7 mg / kg / dan i 6,5% (n=3) bolesnika u skupini s 0,2 mg / kg / dan najmanje jedan teški TEAE, 4,2% bolesnika u placebo skupini (n=2), uključujući jednog pacijenta koji je primao placebo i koji je umro od SUDEP-a (iznenadna epileptična smrt). Tijekom cijelog istraživanja, prospektivno praćenje srčane sigurnosti pokazalo je da niti jedan pacijent u studiji nije imao valvularnu bolest srca ili plućnu hipertenziju.