Klinički uspjeh faze III ganahonea za rijetku epilepsiju

Jučer je američka biotehnološka tvrtka Marinus objavila da je njezin neurosteroidni lijek ganaksolon postigao prvu razinu ispitivanja na prvom stupnju kliničkog ispitivanja faze III rijetke epilepsije nazvane nedostatkom CDKL5 (CDD). Suđenje nazvano Marigold regrutiralo je 101 pacijenta s CDD-om radi usporedbe učinaka ganahonea i placeba na učestalost epilepsije. Rezultati Tijekom 28-dnevnog razdoblja promatranja, učestalost učestalosti ganahonea smanjila se za 32% u usporedbi s učestalošću prije liječenja, dok se placebo smanjio samo za 4%. Ali ovo je ispitivanje propustilo nekoliko sekundarnih krajnjih točaka, a placebo se pokazao nešto lošijim od očekivanog. Marinus vjeruje da se ovi primarni podaci o krajnjoj točki mogu koristiti kao dokaz popisa i priprema se za prijavu na popis sljedeće godine. Marinus je jučer narastao za 85%, ali danas je opao.

Neuroaktivni steroidi (NAS) su klasa hormona sa širokim rasponom funkcija. Njegov glavni molekularni mehanizam je vezanje za alosteričnu vezujuću šupljinu GABA-A receptora i pojačavanje GABA signalizacije. GABA receptori su glavni inhibitorski receptori središnjeg živčanog sustava. Ako im funkcija opadne, središnji živčani sustav bit će preaktivan i izazvati razne bolesti poput nesanice i epilepsije. Najpoznatija klasa lijekova u medicinskoj kemiji, benzodiazepini i takozvani lijekovi Z-nesanice, alosterični su pozitivni regulatori GABA receptora. NAS ima različita mjesta vezanja od ove dvije vrste starih lijekova i može se vezati za više vrsta GABA-A receptora. GABA-A receptor ima 5 podjedinica i postoji 30 kombinacija. BZD i Z-lijekovi mogu se vezati samo za GABA-A receptore na živčanim sinapsama, dok se NAS mogu vezati za GABA-A receptore izvan živčanih sinapsi. To je razlog šire funkcije NAS-a. Na primjer, BZD nema antidepresivno djelovanje, dok NAS ima tu aktivnost.

Iako i NAS i GABA-A receptori imaju mnogo funkcija, s pravim NAS-om nije lako pronaći pravu indikaciju. Kadulja je lider na ovom polju. Poželjna indikacija za NAS je epilepsija, ali analog alopregnanolona Sage&# 39 Zulresso nije uspio u nekoliko kliničkih ispitivanja epilepsije. Općenito govoreći, indikacije kandidata nakon neuspjeha preferirane indikacije su opasnije, ali Zulresso je napokon postao prvi lijek za postporođajnu depresiju zbog poboljšanja simptoma postporođajne depresije i ganahone, koji ima sličnu strukturu i puno bolja farmakokinetička svojstva, je u ovoj indikaciji. neuspjeh. Iako Zulresso dobro djeluje, potrebna mu je intravenska infuzija tijekom 60 sati, dok se ganachone može promijeniti u oralnu primjenu nakon intravenske infuzije tijekom 6 sati. Nažalost, učinak nije dobar. Iako ganachone nije uspio na drugim testovima za epilepsiju, danas je indikacija ipak ipak epilepsija, što ukazuje da je ovaj mehanizam i dalje učinkovit za neke epilepsije.

Ako se ganadon može staviti na tržište, to će biti drugi proizvod na tržištu NAS-ove obitelji i drugi pokazatelj ovog mehanizma, pružajući duhovnu potporu daljnjem širenju ove klase lijekova. GABA kanali imaju širok spektar učinaka i složene mehanizme. Njegovi regulatori mogu ne samo utjecati na provođenje živca u kratkom vremenu, već mogu regulirati središnju upalu i pospješiti stvaranje neurona. Dakle, lijekovi s kratkim poluvijekom koji se ne mogu uzimati oralno, poput alopregnanolona, ​​također mogu imati dugoročne učinke. Sada je ovaj spoj u kliničkim ispitivanjima na Alzheimer' s. Naravno, najpoznatiji lijek na ovom polju je Kadulja-217, koja se ne uzima samo jednom dnevno već pokazuje i rane učinke na nesanicu, postporođajnu depresiju i tešku depresiju. Na žalost, prvo kliničko ispitivanje faze III veće depresije lijeka&39 nije uspjelo prošle godine, što je natjeralo polovicu osoblja da bude otpušteno ove godine. Ovaj lijek još uvijek ima nekoliko kliničkih ispitivanja faze III, ali njegova infekcija gornjih dišnih putova skrivena je opasnost.

Na tržištu postoji mnogo lijekova za epilepsiju jer su životinjski modeli relativno pouzdani, ali teško je kontrolirati epilepsiju uzrokovanu nekim rijetkim genskim mutacijama sa starim lijekovima. CDD je tako rijetka epilepsija. Kao što i samo ime govori, uzrokovan je mutacijom CDKL5. Ne postoji lijek koji je posebno odobren za ovu bolest. Posljednjih godina dva lijeka za epilepsiju izvedena iz lijekova Fintepla i Epidiolex odobrena su za liječenje bolesti Dravet&# 39, ali ukupni napredak je ograničen. Epilepsija nije samo vrlo bolna, već utječe i na razvoj djece. To je ozbiljna bolest. Uz rastuću važnost društva i odjela za plaćanja za rijetke bolesti i uspjeh rijetkih dječjih središnjih bolesti kao što su SMA lijekovi, očekuje se da će takve središnje bolesti dobiti pozornost genetske terapije u nastajanju i regulatornih lijekova za RNA (RNA i male molekule).