Kyprolis+Darzalex+dexamethasone režim s tri lijeka (DKd) odobren je u Japanu!

Ono Pharmaceutical je nedavno objavio da proteasom inhibitor Kyprolis (karfilzomib) 10mg i 40mg intravenske injekcije su odobreni u Japanu za novi dva puta tjedno liječenje režim: kombinirani anti-tjedno liječenje režim: kombinirani anti-tjedno liječenje CD38 monoklonski lijek za antitijela Darzalex (daratumumab) i mljeveni semizon (DKd režim), za odobrene indikacije za relapsni ili refraktorni multipli mijelom (R/R MM). Osim toga, Darzalexov proizvođač i distributer u Japanu, Janssen Pharmaceutical K.K. (Janssen Pharmaceutical K.K.) također je dobio dopunsko odobrenje za Darzalexov zajednički Kyprolis i deksametazonski program (DKd program).

U Sjedinjenim Američkim Državama Darzalex+Kyprolis+Deksametazonrežim tri lijeka (DKd režim) odobren je od strane FDA u kolovozu ove godine za liječenje odraslih R/R MM bolesnika koji su prethodno primili 1-3 terapije. Vrijedi spomenuti da je ovo prvo odobrenje za kombiniranje CD38 lijeka protiv antitijela s lijekom Kyprolis (inhibitor proteasoma). Darzalex je odobren da se kombiniraju s 2 Kyprolis dosing režima (70mg/m2 jednom tjedno, 56mg/m2 dva puta tjedno).

Odobrenje se temelji na rezultatima globalne, multi-center, randomizirane, otvorene faze III CANDOR studije (NCT03158688). Ovo je prvo ispitivanje faze III Darzalexa (anti-CD38 monoklonskog protutijela) i Kyprolisa (inhibitor proteazoma) s dva ključna mehanizma djelovanja u liječenju multiplog mijeloma (MM). Rezultati su pokazali da je u usporedbi s Kd režimom (Kyprolis+dexamethasone), DKD režimom (Darzalex+Kyprolis+dexamethasone) značajno produljio preživljenje bez progresije bolesti (medijan PFS-a: manje od 15,8 mjeseci), a progresija bolesti ili smrt Rizik se značajno smanjuje za 37%.

CANDOR je randomizirana, razvojna studija faze III provedena u sklopu suradnje tvrtke Johnson & Johnson i Amgen. Istraživanje je sponzorirao Amgen, a sufinancirao ga je Janssen Research and Development. Ispitivanje je uključivalo 466 bolesnika (uključujući 31 bolesnika u Japanu) s bolesnicima s R/R MM koji su prethodno primali 1-3 terapije te je procijenjena djelotvornost i sigurnost KDD režima u usporedbi s režimom dvaju lijekova (Kd) lijeka Kyprolis i deksametazonskog seksa. U ispitivanju je prva skupina (DKd, 312 bolesnika) primala Kyprolis (56mg/m2 dva puta tjedno) te deksametazon i Darzalex, a druga skupina (Kd skupina, 154 bolesnika) primala je Kyprolis (2 puta tjedno). 56mg/m2) i deksametazon. Svi su bolesnici primali terapiju dok bolest nije napredovala. Primarni ishod ispitivanja je preživljenje bez progresije bolesti (PFS), a sekundarne mjere ishoda uključuju ukupnu stopu odgovora (ORR), minimalnu rezidualnu bolest (MRD) i ukupno preživljenje (OS). PFS se definira kao vrijeme od randomizacije do progresije bolesti ili smrti od svih uzroka.

Rezultati studije objavljeni su na godišnjem sastanku Američkog društva za hematologiju (ASH) 2019. Podaci su pokazali da je nakon medijana praćenja od 16,9 mjeseci i 16,3 mjeseca u DKd skupini i Kd skupini, studija dosegla primarni ishod PFS-a: medijan PFS-a u DKD skupini nije dosegnut, dok je medijan PFS-a u Kd skupini bio 15,8 mjeseci . U usporedbi s Kd skupinom, rizik od progresije bolesti ili smrti u DKD skupini značajno je smanjen za 37% (HR=0.630; 95%CI: 0.464-0.854; p=0.0014). Osim postizanja primarne krajnje točke, DKD je također pokazao značajnu djelotvornost u ključnim sekundarnim krajnjim točkama u usporedbi s KD-om, uključujući: ORR (84,3% naspram 74,7%, p=0,0040), MRD negativan u 12. mjesecu stope remisije potpune liječenja (12,5% naspram 1,3%, gotovo 10 puta povećanje, p<0.0001), os="" (median="" in="" both="" groups="" did="" not="" reach,="" hr="0.75;" 95%ci:="" 0.49,="" 1.13;="" p="0.08)." in="" the="" study,="" the="" safety="" of="" the="" dkd="" protocol="" was="" consistent="" with="" the="" known="" safety="" of="" darzalex="" and="" kd="" in="" the="" protocol.="" compared="" with="" the="" kd="" group,="" the="" most="" common="" serious="" adverse="" event="" in="" the="" dkd="" group="" was="" pneumonia="" (14%="" vs="" 9%).="" fatal="" adverse="" events="" occurred="" in="" 10%="" of="" dkd="" patients="" and="" 5%="" of="" kd="" patients.="" the="" most="" common="" fatal="" adverse="" event="" was="" infection="" (5%="" vs="">

Multipli mijelom (MM) je neizlječiva hematološka zloćudna bolest koju karakteriziraju ponovljeni ciklusi remisije i recidiva. Bolest je izuzetno agresivna bolest koja utječe na plazma stanice u koštanoj srži. Ove zahvaćene plazma stanice zamjenjuju normalne stanice u koštanoj srži. Procjenjuje se da će u 2020. godini biti dijagnosticirano 32.270 osoba, a 12.830 će umrijeti od te bolesti. Iako neki pacijenti s MM nemaju simptome, većina pacijenata se dijagnosticira zbog povezanih simptoma. Ovi simptomi uključuju prijelome ili bol, nizak broj crvenih krvnih stanica, umor, visoku razinu kalcija, probleme s bubrezima ili infekcije.

Kyprolis je prvi put odobren za marketing u srpnju 2012. Lijek je intravenski primijenjen nepovratni inhibitor proteasoma. Proteasome igra važnu ulogu u staničnoj funkciji i rastu, degradira oštećene ili više ne trebaju proteine. Pokazalo se da kyprolis blokira proteasom, uzrokujući prekomjerno nakupljanje proteina u stanici. U nekim stanicama, Kyprolis može uzrokovati smrt stanica, osobito stanica multiplog mijeloma, jer te stanice imaju veću vjerojatnost da sadrže veće količine abnormalnih proteina.

U rujnu 2010, Onyx Pharmaceuticals i Onyx Pharmaceuticals (sada podružnica Amgena) postigli su ugovor o licenciranju kako bi dobili ekskluzivna prava na razvoj i komercijalizaciju Kyprolisa u Japanu za sve onkološke indikacije. U Japanu je Kyprolis odobren u srpnju 2016.

Darzalex je prvi put odobren za marketing u studenom 2015. Lijek je prvi CD38 posredovan, citolitik antitijela lijek odobren u svijetu. Ima aktivnost ubijanja širokog spektra i može ciljati multipli mijelom i višestruke solidne tumore. CD38, transmembranski izvanstanični enzim visoko izražen na površini stanice, uzrokuje brzu smrt tumorskih stanica kroz različite imunološki posredovane mehanizme, uključujući komplementarnu citotoksičnost (CDC), citotoksičnost posredovanu antitijelima (ADCC) i staničnu fagocitozu ovisnu o antitijelima (ADCP) te apoptozu (apoptozu). Osim toga, Pokazalo se da Darzalex može ciljati imunosupresivne stanice u mikrookolišu tumora kako bi pokazao imunomodulatornu aktivnost.

Trenutno su Kyprolis i Darzalex postali važne osnovne terapije za liječenje multiplog mijeloma (MM). Rezultati ispitivanja CANDOR pružaju čvrste dokaze da DKD režim ima duboku i trajnu remisiju u bolesnika s ponavljajućom bolešću. Kombinacija dva snažna ciljana lijeka, Kypropris (inhibitor proteasoma) i Darzalex (anti-CD38 monoklonsko protutijelo), predstavlja vrlo obećavajuću novu metodu za liječenje bolesnika s relapsnim ili refraktornim multiplim mijelomom.