Merck evobrutinib: prvi BTK inhibitor za smanjenje ključnih biomarkera oštećenja/upale živaca!

Njemački farmaceutski div Merck (Merck KGaA) nedavno je objavio podatke iz placebom kontroliranog randomiziranog ispitivanja faze II na 73. godišnjem sastanku Američke akademije za neurologiju (AAN) 2021. godine. Ispitivanje je pokazalo da je u bolesnika s multiplom sklerozom (In MS) oralno, visoko selektivno liječenje BTK inhibitorom evobrutinib značajno smanjilo razinu lanca neurofilamenta krvi (NfL), što je ključni biomarker oštećenja živaca i upale.

Važno je napomenuti da je evobrutinib prvi i jedini BTK inhibitor za koji je dokazano da smanjuje ključne biomarkere oštećenja živaca i upale u bolesnika s MS-om. Povišene razine NfL u krvi povezane su s oštećenjem neurona i upalom, a mogu predvidjeti buduću atrofiju mozga i progresiju bolesti.

Profesor Jens Kuhle, direktor Centra za multiplu sklerozu Sveučilišne bolnice u Baselu u Švicarskoj, rekao je: "Blood NfL je biomarker koji može pratiti aktivnost bolesti i odgovor na liječenje. To može biti manje opterećujuće i osjetljivije od ostalih standardnih kliničkih pokazatelja za bolesnike s MS-om. Ovi podaci pružaju ključne uvide u moguću ulogu evobrutiniba u reguliranju kliničkog tijeka multiple skleroze i dodatno pokazuju da inhibicija BTK evobrutinibom može smanjiti oštećenje tkiva povezano s multiplom sklerozom."

U ovom placebom kontroliranom ispitivanju faze II evobrutiniba u bolesnika s relapsnom multiplom sklerozom (RMS), post-hoc analizom ocijenjeno je 166 bolesnika s početnim NfL vrijednostima i najmanje jednom post-baseline NfL vrijednošću. Podaci su pokazali da je u usporedbi s placebom skupina, evobrutinib 75mg BID (dva puta dnevno) skupina imala najveće relativno smanjenje razine NfL u 12. i 24. tjednu. Trenutačno se u projektu faze III, kojim se planira dovršiti upis pacijenata u 2021. godinu, ocjenjuje režim doziranja dva puta dnevno s ekvivalentom izloženosti licitacije od 75 mm.

Glavni rezultati ove studije faze II objavljeni su u časopisu New England Journal of Medicine u 2019. godini. Budući da je povećanje NfL-a povezano s kliničkom invalidnošću i atrofijom mozga MS-a, ovi rezultati, u kombinaciji s prethodnim podacima kliničkih ispitivanja koji su potvrdili smanjenje lezija T1 Gd+ i godišnju stopu ponavljanja (ARR), dodatno podupiru hipotezu da inhibicija BTK s evobrutinibom također može utjecati na središnji živčani sustav. Upalni i progresivni aspekti MS-a u živčanom sustavu (CNS).

U drugom usmenom izvješću na godišnjem sastanku AAN-a testirane su razine BTK i aktivirane (fosforilirane) btk (pBTK) razine u B stanica izoliranih od bolesnika s RMS-om. Rezultati dodatno podupiru učinak evobrutiniba na patologiju CNS-a bolesnika s MS-om. pBTK je visoko izražen u podskupinama B stanica bolesnika s RMS-om, uključujući memorijske B stanice koje izražavaju T-bet i CXCR3. Evobrutinib smanjuje migraciju CXCR3+ memorijskih B stanica kroz monosloyer endotelijskih stanica humanog CNS-a, što sugerira da evobrutinib može utjecati na aktivnost patogenih B stanica i regulirati napredovanje MS-a.

Osim toga, istraživačkom analizom koja će biti objavljena na internetskoj konferenciji triMS-a 27. svibnja ocijenjen je odnos između distribucije evobrutiniba u cerebrospinalnoj tekućini (CSF) bolesnika s RMS-om i koncentracije plazme. Uzorci plazme i cerebrospinalne tekućine prikupljeni su iz podskupine bolesnika s MS-om liječenih BID-om od 75 mg u ispitivanju Faze II Open Label Extension (OLE). Evobrutinib je otkriven u cerebrospinalnoj tekućini svih bolesnika uključenih u analizu (n=9). Koncentracija cerebrospinalne tekućine je u osnovi ista kao i koncentracija slobodne plazme. To ukazuje na to da osim inhibicije BTK na perifernim stanicama, evobrutinib također može inhibirati B stanice i mijeloične stanice koje izražavaju BTK u CNS-u, što može utjecati na napredovanje bolesti MS-a.

Danny Bar Zohar, dr., globalni voditelj poslovnog razvoja u Merck Healthcare, rekao je: "Općenito, trenutni pretklinički i klinički podaci pokazuju da evobrutinib može inhibirati MS mehanizme uključene u aktivnost i napredovanje bolesti. Osim toga, objavljen je i predstavljen središnji živčani sustav. Svojstva prodora sustava i vrlo visoka stopa popunjenosti BTK-a, ovi nalazi dodatno potvrđuju veliki potencijal evobrutiniba u liječenju bolesnika s multiplom sklerozom."

Kemijska struktura evobrutiniba (izvor slike: medchemexpress.cn)

Multipla skleroza (MS) je kronična upalna bolest središnjeg živčanog sustava i najčešća netraumatska, onesposobljavajuća neurološka bolest kod mladih ljudi. Procjenjuje se da oko 2,8 milijuna ljudi širom svijeta pati od multiple skleroze. Iako simptomi mogu varirati, najčešći simptomi MS-a uključuju zamagljen vid, utrnulost ili trnce u ekstremitetima te probleme s snagom i koordinacijom. Najčešći je tip recidiva multiple skleroze.

Evobrutinib (M2951) je trenutno u kliničkom razvoju kako bi istražio svoj potencijal kao tretman za multiplu sklerozu (MS). Lijek je oralni, vrlo selektivni inhibitor Brutonove tirozin kinaze (BTK). BTK igra važnu ulogu u razvoju i funkciji različitih imunoloških stanica, uključujući B limfocite i makrofage.

Evobrutinib je dizajniran da inhibira velike reakcije B stanica, kao što su proliferacija, oslobađanje antitijela i citokina, bez izravnog utjecaja na T stanice. Vjeruje se da inhibicija BTK inhibira stanice koje proizvode autoantitijelo. Pretkliničke studije su pokazale da INHIBICIJA BTK može imati terapijski učinak na određene autoimune bolesti. Trenutno, globalni projekt kliničkog razvoja faze III procjenjuje evobrutinib za liječenje MS-a. Projekt uključuje dvije ključne studije faze III, EVOLUTION RMS 1 i 2. Evobrutinib je trenutno u kliničkom razvoju i nije odobren od strane bilo koje zemlje.