Molekularni lijekovi protiv raka: Blokiranje unosa aminokiselina može izgladniti stanice raka do smrti

Jedan od ključnih znakova raka, odnosno promjena metabolizma, ključan je za patogenezu raka i otpornost na liječenje. Snažan metabolizam glutamina jedan je od staničnih procesa koji reguliraju napredovanje tumora i odgovor na liječenje u različitim tumorima, uključujući melanom i rak dojke. Među temeljnim mehanizmima povećanog metabolizma glutamina kod tumora, povećan je unos glutamina posredovanog transporterom, od kojih SLC1A5 (također poznat kao ASCT2) pokazuje veliki učinak.

Na temelju toga, profesor Ze'ev A Ronai iz Centra za rak Instituta za medicinska otkrića Sanford Burnham Perbys vodio je tim za provođenje pregleda na temelju slike kako bi identificirali male molekule koje mogu spriječiti lokalizaciju SLC1A5 u plazma membranu bez utjecaja na oblik stanice. Devet od 7.000 malih molekula odabrano je kao podudarni predmeti, od kojih je (IMD-0354) ispunjavao uvjete za daljnju detaljnu funkcionalnu procjenu. Rezultati istraživanja objavljeni su na internetu u časopisu "Molecular Cancer Therapeutics" s naslovom "Identifikacija i karakterizacija IMD-0354 kao inhibitor proteina nosača glutamina u melanomu".

Istraživači su otkrili da je IMD-0354 učinkovit inhibitor apsorpcije glutamina koji može postići kontinuiranu nisku razinu unutarstaničnog glutamina. Istodobno s inhibiranjem unosa glutamina, IMD-0354 atenuirana mTOR signalizacija, inhibirala je 2D i 3D rast stanica melanoma i inducirala zastoj staničnog ciklusa, autofagiju i apoptozu. U usporedbi s netransformiranim stanicama, značajan učinak IMD-0354 uočen je u različitim staničnim linijama dobivenim od tumora.

Daljnja analiza RNAseq potvrdila je da je IMD-0354 utjecao na razvoj odgovora proteina, stanični ciklus i putove oštećenja DNA. Kombinacija IMD-0354 i GLS1 ili LDHA inhibitora može poboljšati smrt stanica melanoma. In vivo, IMD-0354 inhibirao je rast melanoma u modelu ksenografta.

Ukratko, istraživački tim identificirao je kandidata za lijek male molekule pod nazivom IMD-0354, koji inhibira unos glutamina stanica raka ciljajući transporter glutamina SLC1A5, blokirajući važne izvore energije stanica raka. Kako bi se usporio rast stanica raka. Stoga se očekuje da će se IMD-0354 koristiti za liječenje mnogih različitih vrsta raka.