Klinički uspjeh agonista PPARδ seladelpar faza III!

CymaBay Therapeutics je biofarmaceutska tvrtka kliničke faze, posvećena razvoju inovativnih terapija za jetrene bolesti i kronične bolesti sa vrlo nezadovoljnim medicinskim potrebama. Nedavno je kompanija objavila pozitivne vrhunske rezultate studije faze III ENHANCE kojom se ocjenjuje seladelpar u liječenju primarnog bilijarnog kolangitisa (PBC).

Seladelpar je moćan i selektivni agonist receptora delta (PPAR delta) aktiviran s proliferatorom peroksisoma, koji je pokazao antikolestozu i protuupalne učinke u kliničkim studijama o liječenju PBC-om. Podaci iz studije ENHANCE potvrđuju da seladelpar ima brzi početak, značajnu učinkovitost, sigurnost i dobro podnošljivost. Može brzo i značajno smanjiti razinu alkalne fosfataze u serumu (ALP), ima značajne protuupalne učinke te može brzo i značajno umanjiti simptome svrbeža. Ovi rezultati podržavaju potencijal seladelpar-a da postane najbolji u klasi i probojni tretman za PBC.

Sujal Shah, generalni direktor i predsjednik CymaBay Therapeutics-a, rekao je: „Izuzetno smo uzbuđeni zbog sigurnosti i učinkovitosti seladelpar-a kod pacijenata sa PBC-om. Iako je studija ENHANCE prekinuta rano prije kraja razdoblja liječenja od 52 tjedna, 12 i 26 tjedana Pacijentski gornji podaci pokazali su da seladelpar ima snažno antikolestazu, protuupalno i antipruritičko djelovanje. Ovi rezultati potvrđuju rezultate koje smo primijetili u otvorenoj studiji faze II i pomažu u jačanju povjerenja u naše ponovno pokretanje U studiji PBC faze III, seladelpar je korišten kao novi tretman za rješavanje kritičnih nezadovoljnih potreba pacijenata. Želimo zahvaliti svim pacijentima i istraživačima koji su sudjelovali u istraživanju ENHANCE i nastavili podržavati naša nastojanja."

PBC (Izvor slike: Genfit.com)

ENHANCE je randomizirana, dvostruko slijepa, placebo kontrolirana globalna studija, koja je obuhvatila ukupno 265 bolesnika s PBC-om koji nemaju dovoljan odgovor na ursodeoksiholnu kiselinu (UDCA) (nakon liječenja najmanje 12 mjeseci, razina alkalne fosfataze u serumu [ALP] ≥ 1,67 x gornja granica normalne vrijednosti [ULN]) ili slaba tolerancija na UDAC. U studiji je ovim bolesnicima s PBC-om nasumično dodijeljeno primanje placeba, seladelpar 5 mg, seladelpar 10 mg, oralno jedanput dnevno. Glavni pokazatelj ishoda studije je udio ispitanika koji je definiran kao: nakon 52 tjedna liječenja, bolesnici s razinom ALP-a&<1,67 x="" uln="" i="" smanjenjem="" ≥15%="" od="" početne="" i="" normalne="" razine="" ukupnog="">

Budući da je studija rano prekinuta, a broj pacijenata koji su dostigli vremensku točku u 52 tjedna, mali pokazatelj rezultata bio je revidiran u 3-mjesečnu vremensku točku prije zaključavanja baze podataka, a 167 od 265 pacijenata je dostiglo ovaj vremenski trenutak , Dodatna ključna analiza uspoređivala je stopu normalizacije ALP-a i teret pruritusa procijenjene Numeričkom skalom ocjenjivanja (NRS); također su prilagođene vremenskoj točki od tri mjeseca. U početku su prosječne ALP razine placebo skupine, 5 mg skupine i 10 mg skupine bile 293, 290 i 291 IU / L. Prema NRS-u (0-10) ocjena pruritusa kod početnog ispitivanja ≥4 boda, oko 30% pacijenata ima umjereni do teški pruritus. Osnovne karakteristike uravnotežene su u tri skupine, što predstavlja visoku rizičnu populaciju bolesnika s PBC-om.

Rezultati su pokazali da je seladelpar dostigao glavni kompozitni indeks ishoda i bio je visoko statistički značajan: nakon 3 mjeseca liječenja 78,2% bolesnika iz skupine od 10 mg (n=55) i 57,1% bolesnika u skupini od 5 mg (n=56) postignuto Glavni kompozitni rezultat bio je samo 12,5% (p&<0,0001) u="" skupini="" koja="" je="" primala="" placebo="" (n="56)." u="" bolesnika="" liječenih="" seladelpar-om,="" primijećeno="" je="" brzo,="" ovisno="" o="" dozi="" smanjenje="" alp-a="" već="" mjesec="" dana,="" a="" prosječno="" smanjenje="" u="" skupini="" od="" 10="" mg="" (n="78)," skupini="" od="" 5="" mg="" (n="78)" i="" skupini="" s="" placebom="" (n="78)" oni="" su="" 38%,="" 30%="" i="" 2%.="" antikolestatski="" učinak="" seladelpara="" dodatno="" je="" potvrđen.="" 27,3%="" bolesnika="" iz="" skupine="" od="" 10="" mg="" imalo="" je="" normalizirane="" razine="" alp-a="" u="" 3="" mjeseca,="" u="" usporedbi="" s="" 0%="" u="" skupini="" koja="" je="" primala="" placebo="">< 0,0001).="" u="" 6="" mjeseci="" ove="" su="" krajnje="" točke="" pokazale="" sličan="" obrazac,="" ali="" manje="" je="" pacijenata="" dostiglo="" ovaj="" trenutak="" u="">

U bolesnika s NRS ≥ 4, seladelpar je također pokazao značajno, ovisno o dozi smanjenje svrbeža nakon samo 3 mjeseca liječenja u usporedbi s placebom. NRS pruritusa u skupini od 10 mg smanjen je u prosjeku za 3,2 boda od početne vrijednosti, dok je placebo skupina imala prosječno smanjenje od 1,6 bodova (p&<>

Tijekom 3 mjeseca liječenja, seladelpar je također pokazao snažno protuupalno djelovanje. Prosječna alanin aminotransferaza (ALT) u skupini od 10 mg smanjena je za 17%, u usporedbi s 3% u skupini koja je primala placebo (p&<0,05). učinak="" liječenja="" seladelparima="" na="" γ-glutamiltransferaza="" (ggt)="" također="" je="" bio="" vrlo="" značajan,="" s="" smanjenjem="" od="" 36%="" u="" skupini="" od="" 10="" mg="" i="" 7%="" u="" skupini="" koja="" je="" primala="" placebo=""><>

Ukupni bilirubin je ostao stabilan u sve 3 skupine. U studiji, seladelpar ima dobru sigurnost i podnošljivost. Nuspojave su bile slične u skupini sa seladelparima i u skupini koja je primala placebo. Nije primijećeno povišenje ALT stupnja ≥3.

Molekularna struktura seladelpar (izvor slike: medchemexpress.cn)

Marlyn Mayo, dr. Med., Profesorica s Medicinskog centra za jugozapad Massachusetts Institute of Technology, komentirala je: „Svrab je uznemirujući simptom PBC-a i čak 70% pacijenata je iskusilo ovaj simptom. Za bolesnike s umjerenim do jakim svrbežom, njegov negativan utjecaj na kvalitetu života značajan je. U ovom skupu kontroliranih podataka učinak seladelpar-a na smanjenje pruritusa pružio je klinički značajne koristi većem broju pacijenata, što je dosad provedeno na drugim dobro kontroliranim globalnim PBC pacijentima. U studiji to nije potvrđeno. Kako nema priznatog liječenja kolestičnog svrbeža, seladelpar može postati probojna opcija liječenja za bolesnike s PBC-om."

Profesor Gideon Hirschfield, dr. Med., Sveučilište u Torontu, rekao je: „Rezultati ove studije su uzbudljivi i čine da se pacijenti s PBC-om osjećaju optimistično. Podaci ove studije pokazuju da je seladelpar siguran i podnošljiv, a njegova učinkovitost pokazuje da seladelpar ima potencijal postati najbolji u klasi među pacijentima s PBC-om. Najbolja opcija liječenja. U medicinskoj industriji iskustvo seladelpar dostiglo je vrlo visoku razinu. Vjerujem da će istraživači i pacijenti i dalje podržavati CymaBayeve buduće napore kako bi ovaj probojni terapeutski lijek konačno bio dostupan PBC-u koji živi svugdje pacijenta."

Primarni bilijarni kolangitis (PBS) ozbiljna je, po život opasna autoimuna bolest jetre. Karakterizira ga oštećen protok žuči (kolestaza) i nakupljanje toksičnih žučnih kiselina. Uz praćenje upale i uništavanja intrahepatičnih žučnih kanala može se razviti u fibrozu, cirozu i zatajenje jetre. Ostali klinički simptomi PBC-a uključuju umor i svrbež, što kod nekih pacijenata može biti vrlo onesposobljavajuće. PBC je uglavnom ženska bolest: 1 od svake 1.000 žena starijih od 40 godina ima PBC.

Seladelpar je moćan, selektivan, oralni agonist PPARδ, koji se razvija za liječenje PBC bolesti jetre i bezalkoholni steatohepatitis (NASH). Za PBC, seladelpar je od američke FDA i EU EMA dobio oznaku lijeka za siročad. Pored toga, seladelpar za liječenje PBC-om također je dobio oznaku probojnog lijeka FDA' i oznaku prioriteta lijeka EMA' PRIME.