CD73 inhibitor AB680 {{2}} kemoterapija therapy anti-PD-1 terapija ima snažan učinak

Arcus Biosciences je biofarmaceutska tvrtka usmjerena na onkologiju, posvećena stvaranju najboljih terapija protiv raka u svojoj klasi. Nedavno je tvrtka na simpoziju Američkog društva za kliničku onkološku bolest probavnog sustava (ASCO GI) 2021. godine objavila preliminarne podatke o ARC-8 povećanju doze u dijelu AB680 liječenja metastatskog raka gušterače u fazi I / Ib.

AB680 je prvi inhibitor CD73 male molekule koji je ušao u kliniku. Podaci pokazuju da je do sada, u prve četiri kohorte tretmana u dijelu ARC-8 o povećanju doze: stopa objektivnog odgovora (ORR) liječenja AB680 iznosi 41 %, što pokazuje superiornost u usporedbi s trenutnom standardnom skrbi plan. (Za rezultate pogledajte: ARC-8: Studija faze 1 / 1b za procjenu sigurnosti i podnošljivosti AB680 {{10}} Kemoterapije + Zimberelimaba (AB122) u bolesnika s metastatskim metastatskim adenokarcinomom gušterače koji ne koristi liječenje)

AB680 (Izvor slike: tsbiochem.com)

AB680 je super moćan i selektivan inhibitor CD73 male molekule, dizajniran da pruži različite koristi od monoklonskih antitijela, poput snažnije inhibicije enzimske aktivnosti CD73 (topljive i vezane za stanice) i dubljeg prodiranja tumora. CD73 je glavni enzim koji proizvodi imunosupresivni adenozin u mikrookolini tumora. Može pretvoriti adenozin monofosfat (AMP) u adenozin, stvarajući tako imunosupresiju u mikrookolini tumora. Visoka ekspresija CD73 povezana je sa znatno lošijom prognozom za mnoge vrste tumora, uključujući rak gušterače.

Učinkovitom eliminacijom adenozina izvedenog iz CD73, AB680 može poboljšati učinkovitost tretmana za koje se očekuje da će prouzročiti imunološki odgovor protiv raka (na primjer, režimi kemoterapije na osnovi platine zasnovani na kombiniranoj / nekombiniranoj anti-PD-1 terapiji). AB680 pokazao je dobru sigurnost i dug poluživot u istraživanju zdravih dobrovoljaca. Trenutno AB680 prolazi kroz fazu I / Ib studije za prvu liniju liječenja metastatskog karcinoma gušterače.

ARC-8 je otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje I / Ib faze koje procjenjuje AB680 u kombinaciji s nab-paklitakselom i gemcitabinom (NP / Gem) i zimberelimabom (AB122, antitijelo protiv PD-1) za metastatsku gušteraču. i klinička aktivnost liječenja prve linije za pacijente s duktalnim adenokarcinomom (PDAC).

Preliminarni sigurnosni rezultati (sigurni DCO od 11. studenoga 2020.): 19 pacijenata dobivalo je AB680 {{4}} NP / Gem+zimberelimab, raspon doza AB680 bio je 25-100 mg, davao se jednom u 2 tjedna.

U sve četiri kohorte za povećanje doze nije primijećena značajna aditivna toksičnost AB680 {{2}} NP / Gem {{3}} zimberelimaba koja premašuje očekivanu kombinaciju NP / Gem+anti-PD-1. U kohorti od 50 mg AB680 pojavila se toksičnost koja ograničava dozu (autoimuni hepatitis stupnja 2); događaj je u potpunosti riješen steroidnom terapijom, a pacijent je nastavio s ispitivanjem, uključujući imunoterapiju, bez naknadnih autoimunih događaja. Najčešće nuspojave liječenja (AE) bile su umor (68 %), anemija (53 %), gubitak kose (42 %), proljev (42 %) i smanjeni broj neutrofila (42 %). Ovi su rezultati vrlo slični očekivanim rezultatima korištenja samo NP / Gem. Od sigurnog DCO, nije zabilježena nijedna druga toksičnost koja ograničava dozu.

Preliminarni rezultati o djelotvornosti (DCO o učinkovitosti od 9. prosinca 2020.): Od 19 pacijenata upisanih u dio eskalacije doze faze I, 17 pacijenata može se procijeniti na učinkovitost, a njih 16 još uvijek prima liječenje u vrijeme procjene učinkovitosti.

Podaci su pokazali da je 88% (n=15/17) pacijenata doživjelo barem određeno smanjenje lezija. U svim kohortama s povećanjem doze opažen je ORR AB680 kombinirane terapije od 41% (7/17), a jedan je pacijent postigao potpunu remisiju (CR). Za pacijente liječene dulje od 16 tjedana, stopa kontrole bolesti (DCR) kombinirane terapije AB680 iznosila je 85% (n=11/13). Čini se da je korist od liječenja dugotrajna: među procijenjivim pacijentima u prve 3 kohorte za povećanje doze, 10 od 12 (83%) nastavilo je primati liječenje, s medijanom vremena liječenja od 180 dana.

Što se tiče karcinoma gušterače, posljednji lijek odobren za prvu liniju liječenja metastatskog karcinoma gušterače je Abraxane (nab-paklitaksel). Kao što je navedeno u oznaci američkih FDA odobrenih Abraxane i gemcitabina za prvu liniju liječenja metastatskog karcinoma gušterače: ORR za registracijsku fazu 3 bio je 23%, a DCR 48% (GG gt; 16 tjedana).

Bill Grossman, dr. Med., Glavni liječnik Arcusa, rekao je:" Na temelju dosadašnjih rezultata, doza od 100 mg AB680 odabrana je svaka 2 tjedna kao doza za produženi dio faze 1b ispitivanja. S obzirom na činjenicu da je AB680 do sada dodan kemoterapiji i terapiji protiv PD-1. Uočena toksičnost nije se povećala, a također procijenjujemo dozu od 125 mg svaka 2 tjedna u kohorti. Vjerujemo da AB680 može predstavljati prvi značajan napredak u liječenju raka gušterače otkako je Abraxane odobren 2013."