Snažan KIT inhibitor Ayvakit podnio je zahtjev za novu indikaciju u SAD-u, a CStone Pharmaceuticals razvio ga je u Kini!

Blueprint Medicines, partner tvrtke CStone, tvrtka je za preciznu medicinu specijalizirana za genetski definiran rak, rijetke bolesti i imunoterapiju raka. Nedavno je tvrtka objavila da je podnijela dopunsku novu aplikaciju za lijekove (sNDA) za ciljani lijek protiv raka Ayvakit (avapritinib) Američkoj upravi za hranu i lijekove (FDA) za liječenje uznapredovale sistemske mastocitoze (SM) u odraslih bolesnika. Ayvakit je moćan i selektivan inhibitor D816V mutacije KIT (glavni pokretač SM) i trenutno se razvija za liječenje naprednog i nenaprednog SM-a.

Plan je zatražio prioritetni pregled sNDA, a ako bude odobren, očekuje se da će njegov ciklus preispitivanja biti skraćen na 6 mjeseci. FDA ima 60-dnevno razdoblje pregleda kako bi se utvrdilo je li sNDA potpuna i prihvatljiva za podnošenje. Prethodno je FDA odobrila Ayvakitu probojnu oznaku lijeka (BTD) za liječenje uznapredovalog SM-a, uključujući: agresivni SM (ASM), SM s povezanim hematološkim tumorima (SM-AHN) i leukemiju mastocita (MCL).

Predsjednik Odjela za istraživanje i razvoj Fouad Namouni, dr.sc., izjavio je: "Današnja prijava važan je korak prema našem cilju. Cilj nam je dovesti Ayvakit pacijentima s uznapredovalim SM-om, što je iscrpljujuća i po život opasna rijetka bolest. . Naša primjena temelji se na dosad neviđenom skupu kliničkih podataka iz područja SM bolesti, koji pokazuje da su pacijenti liječeni Ayvakitom dobili visoku ukupnu stopu odgovora (ORR) i potpunu stopu odgovora (CR), te produljeno preživljenje Lijek se dobro podnosi. Radujemo se bliskoj suradnji s američkom FDA tijekom razdoblja pregleda kako bismo pokrenuli prvi precizan tretman za temeljni uzrok SM-a."

SM je rijetka i iscrpljujuća bolest. Gotovo svi bolesnici uzrokovani su mutacijom KIT D816V. Nekontrolirana proliferacija i aktivacija mastocita može dovesti do komplikacija opasnih po život. Među naprednim SM podtipovima medijan ukupnog preživljenja (OS) agresivnog SM-a (ASM) je oko 3,5 godine, a medijan OS-a SM-a sa srodnim hematološkim tumorima (SM-AHN) oko 2 godine. Mastocita Medijan OS-a za leukemiju (MCL) manji je od 6 mjeseci. Ayvakit je precizna terapija za SM, i to je jedini visoko moćan KIT D816V inhibitor koji je klinički dokazano u SM.

Trenutno ne postoji odobreno liječenje koje selektivno inhibira mutaciju KIT D816V. Multi-kinaza inhibitor midostaurin je odobren za liječenje uznapredovalog SM. Prema IWG standardu, ORR je 28%. ORR se definira kao potpuna remisija, djelomična remisija ili kliničko poboljšanje.

U rujnu ove godine, Blueprint je objavio pozitivne vrhunske rezultate kliničkih ispitivanja faze I EXPLORER i FAZE II PATHFINDER koja procjenjuju Ayvakit u bolesnika s uznapredovalim SM- om. U skladu s prethodno prijavljenim rezultatima ispitivanja EXPLORER, naglašava transformativne učinke koje je pokazao Ayvakit: značajno je smanjeno opterećenje mastocita bolesnika, što pokazuje visoku ukupnu stopu odgovora (ORR: 75%) i potpuna stopa odgovora (CR), ukupno preživljenje Razdoblje (OS) znatno je dulje od povijesnih rezultata. U ovoj studiji, Ayvakit je općenito dobro podnosi, i sigurnost od 200 mg jednom dnevno (QD) pokazao poboljšanje.

EXPLORER i PIONEER podaci o testiranju:

U ta dva ispitivanja 85 bolesnika procijenjeno je na djelotvornost prema izmijenjenom standardu IWG-MRT-ECNM (standard IWG), uključujući 44 bolesnika liječena početnom dozom od 200 mg jednom dnevno (QD). Rok za izvješće o vrhunskim rezultatima: EXPLORER ispitivanje je 27. svibnja 2020., PHTHFINDER ispitivanje je 23. lipnja 2020., a procjena ublažavanja koju je centar pregledao bit će dovršena u rujnu 2020. Ishod registracije temelji se na središnjem pregledu ukupne stope odgovora (ORR) i trajanja odgovora (DOR). ORR se definira kao potpuna remisija, djelomična remisija ili kliničko poboljšanje potpunog ili djelomičnog oporavka periferne krvne slike (CR/CRh). Svi prijavljeni klinički odgovori su potvrđeni.

U ispitivanju EXPLORER 53 bolesnika mogla su se procijeniti za remisiju, medijan vremena praćenja bio je 27,3 mjeseca, ORR 76% (95% CI: 62%, 86%), a 36% bolesnika postiglo je CR/CRh. Medijan DOR-a bio je 38,3 mjeseca (95%CI: 21,7 mjeseci, NE). Medijan OS-a ne može se procijeniti (95%CI: 46,9 mjeseci, NE).

Unaprijed određena privremena analiza ispitivanja PHTHFINDER pokazala je da se 32 bolesnika mogu procijeniti za remisiju, s medijanom vremena praćenja od 10,4 mjeseca, ORR od 75% (95% CI: 57%, 89%), a 19% bolesnika postiglo je CR /CRh. Osim toga, podaci su pokazali da se olakšanje nastavilo produbljivati tijekom vremena, brzinom koja je u skladu s explorer suđenjem. Medijan DOR-a nije procijenjen (95% CI: NE, NE), a OS nije procijenjen zbog vremena upisa bolesnika u ispitivanje PHTHFINDER. Vrhunski rezultati PHTHFINDER ispitivanja temelje se na unaprijed planiranoj analizi za procjenu superiornosti Ayvakita i prethodno prijavljenog ORR-a (28%) inhibitora multi-kinaze midostaurina na temelju IWG kriterija. Privremena analiza dosegla je primarni ishod (p=0,0000000016).

U objedinio djelotvornost analiza iz 200mg QD doza skupina, 44 bolesnika može se procijeniti djelotvornost. Medijan vremena praćenja bio je 10,4 mjeseca. U toj je skupini ORR bio 68%, a 18% bolesnika postiglo je CR/CRh.

Sigurnosni podaci bili su u skladu s prethodno prijavljenim rezultatima i nisu uočeni novi signali. Ayvakit se općenito dobro podnosi, a većina štetnih događaja (AE) prijavljena je kao stupanj 1 ili 2. U ispitivanjima EXPLORER i PHTHFINDER, Ayvakit je pokazao da je u usporedbi sa svim dozama, podnošljivost poboljšana pri početnoj dozi od 200 mg QD. U ta dva ispitivanja 8,1% bolesnika prekinulo je liječenje lijekom Ayvakit zbog štetnih događaja povezanih s liječenjem (TRAE).

Rezultati prethodno prijavljenog explorer ispitivanja pokazali su da se već postojeća teška trombocitopenija (prema procjenama Blueprint Medicines, javlja u približno 10%-15% bolesnika s uznapredovalim SM-om), a početna doza od 300 mg QD ili više je intrakranijalno krvarenje (ICB) Čimbenici rizika. Na temelju tih podataka, Blueprint Medicines implementirao je smjernice za upravljanje liječenjem u ispitivanjima EXPLORER i PATHFINDER, uključujući kriterije isključenja za već postojeću tešku trombocitopeniju, rutinsko praćenje trombocita i smjernice za prekid doze u hitnim slučajevima za tešku trombocitopeniju. Od 76 bolesnika s ispitivanjem EXPLORER i PATHFINDER bez postojeće teške trombocitopenije, 2 bolesnika (2,6%) imao ICB događaj. Dva štetna događaja bila su i stupanj 1 i asimptomatska. Ovi sigurnosni podaci provjeravaju klinički učinak smjernica za upravljanje liječenjem.

Aktivni farmaceutski sastojak Ayvakita je avapritinib, koji može selektivno i snažno inhibirati KIT i PDGFRA mutant kinaze. Lijek je inhibitor tipa I dizajniran za ciljanje aktivne kinaze konformacije; svi onkogeni kinaze signal kroz ovu konformaciju. Pokazalo se da avapritinib ima širok inhibitorni učinak na mutacije KIT i PDGFRA povezane s GIST-om, uključujući snažnu aktivnost protiv mutacija aktivirajuće petlje povezanih s rezistencijom na trenutno odobrene terapije.

U usporedbi s odobrenim inhibitorima multi-kinaze, avapritinib je znatno selektivniji za KIT i PDGFRA od ostalih kinaze. Osim toga, avapritinib je jedinstveno dizajniran za selektivno vezivanje i inhibiranje D816 mutacije KIT, koja je čest pokretač bolesti u približno 95% bolesnika sa sistemskom mastocitozom (SM). Pretklinička ispitivanja pokazala su da avapritinib može snažno inhibirati KIT D816V s sub-nanomolarnom potencijom i ima minimalnu aktivnost izvan cilja.

Ayvakit je odobren od strane AMERIČKE FDA u siječnju 2020 za liječenje nesektabilnih ili metastatskih GIST odraslih osoba s mutacijama u egzonu 18 gena receptora alfa (PDGFRA) izvedenog iz trombocita (uključujući mutaciju PDGFRA D842V). Vrijedi spomenuti da je Ayvakit prva precizna terapija odobrena za GIST i prvi lijek s visokom aktivnošću protiv GIST-a s mutacijom u egzonu 18 gena PDGFRA.

CStone Pharmaceuticals postigao je ekskluzivni ugovor o suradnji i licenciranju s Blueprint Medicines, te dobio prava na razvoj i komercijalizaciju tri kandidata za lijekove, uključujući Ayvakit u Velikoj Kini. U ožujku ove godine, CStone Pharmaceuticals najavio je podnošenje nove aplikacije za uvrštenje lijekova za avapritinib u Tajvanu, Kina. U travnju ove godine, CStone Pharmaceuticals najavio je da će Nacionalna uprava za medicinske proizvode (NMPA) prihvatiti novu aplikaciju za uvrštenje lijekova za avapritinib, koja pokriva 2 indikacije, a to su: (1) Za liječenje receptora alfa (PDGFRA) receptora faktora rasta dobivenog iz trombocita (PDGFRA) Odrasli bolesnici s nesektabilnim ili metastatskim GIST-om s mutacijama u egzonu 18 (uključujući PDGFRA D842V mutaciju); (2) Odrasli bolesnici s četvrtom linijom neraskidivog ili metastatskog GIST-a. Ovo je CStone-ova prva nova aplikacija za popis lijekova koju je prihvatila NMPA, što označava važan korak u komercijalnoj transformaciji tvrtke.